4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成研究.pdf

第28卷第7期
化学研究与应用
Vol 28 N
2016年7月
Chemical Research and Application
uly,2016
文章编号:1004-1656(2016)07-1030-04
4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成研究
毛龙飞,毛伸,蒋涛,申家轩
(河南帅范大学化学化工学院,河南省手性醇类药物工程技术研究中心,河南新乡453007)
摘要:4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是合成抗HV/AIDS新药度鲁特韦的重要中间体。以4-氯乙酰乙酸甲酯为原
料,在化钠和甲醇钾的作用下发生取代反应,得到纯净的有机盐,然后在有机溶剂中加酸酸化、活性炭脱色,
得到纯品4-甲氧基乙洗乙酸甲,总收率达到93%。产品经过核磁氡谱和核磁碳谱表征。该路线能有效减
少副产物。
关键词:4-氯乙酰乙酸甲酯;有机盐;4-甲氧基乙酰乙酸甲酯;度鲁特韦
中图分类号:0623.6文献标志码:A
Study on the synthesis of 4-methoxyacetoacetic acid methyl ester
MAO Long-fei MAO ShenJIANG Tao SHEN Jia-xuan
School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Engineering Research Center of Chiral Hydroxyl Pharmaceutical
Henan normal university, Xinxiang 453007, China)
Abstract: 4-methoxyacetoacetic acid methyl ester was an important intermediate of dolute ravir. It was prepared in a total yield of
93 from 4-chlomacetoacetic acid methyl ester via sustitution reaction with methanol in the presence of Nah and CH OK to give
organic salts, followed by acidification and decoloration. The structures of these compounds were confirmed by H NMR andc
NMR. This method could reduce by-product effectivel
Key words: 4-chloroacetoacetic acid methyl ester; organic salts 4-methoxyaceloacetic acid methyl ester dolutegravir
4-甲氧基乙乙酸甲酯是合成度鲁特韦的重同(如图1所示),例如文献[13]是以乙腈作为溶
中间体。度鲁特韦是于2013年被美国FDA剂,在甲醇钠的作用下,70℃条件下进行反应,反
批准上市的抗艾滋病整合嗨抑制剂,与现有的应结束后用酸调节反应液pH为6,分出有机相,
HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比,该药有机相浓缩得到粗品,粗品在90℃条件下减压蒸
物的安全性提高?,与默沙东的抗 HIV/ATDS药馏得到纯品。由于该路线反应温度较高,在碱性
物拉替拉韦相比,度鲁特韦不但在三期临床试验条件下会导致酯水解副产物出现(如图1虚线框
中达到了与其相ル敌的疗效,而且不需要与药物所示)。文献[14]报道的路线是以四氢呋喃为溶
促进剂联合用药,同时具有非常强效的耐约属剂,在氢化钠(60%含量)作用下,温度为20℃条
性8リ,并且用药量为日服一次
件下进行反应,反应结束后用盐酸调节反应液pH
目前,文献所报道的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯为中性,再经萃取、减压蒸馏得到纯品。该路线因
合成方法是以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原为反应温度较低,能够有效抑制酯水解副产物的
料,不同点在于所使用溶剂、碱性化合物和温度不出现,但是所使用的氢化钠包含40%的矿物油,矿
收稿日期:2015-12-30;修回日期:2016-03-18
基金项目:江苏省常州市科技项日[科技支撑计划(社会发展)(CE20135009)]资助
联系人简介:中家轩(1986-),男,副教授,主要从事制药工程研究。E-mail:shenjiaxuanl.1260163.com
第7期
毛龙飞,等:4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成研究
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物油沸点比较高,不易除去,造成产品杂质含量上乙酰乙酸甲酯合成路线(如图1所示),该路线具
升,并且该反应最后仍需在高温及高真空下进行有以下几方而优点:1.能在室温附近进行反应,避
减压蒸出产品,这两条路线都不利于工业化生产。免因温度过高导致酯水解副产物出现;2.通过抽
本文结合4-甲氧基乙跣乙酸甲显酸性的活滤分离有机盐固体,能够有效避免氢化钠中所含
泼亚甲基在破性环境下易与金属离子结合生成有矿物油对产品质量的影响;3.能够避免后处理需
机盐固体这一特性,通过过滤可以与矿物油有效要进行高温减压蒸馏,减少设备投资。
分离,设计了一条适合工业化大生产的4-甲氧基
文的|1]报道路线o
C?+ CHA Ona
O、+NaO
CHACN
Nah
文献14报道路线:へ。人人l+CHOH
物油张质
THF20℃C
NAH /CH,OK O
本文采取路线
IF 200
and
OO
图14-甲氧基乙酰乙酸甲酯合成路线对比
The contrast of reaction routes for 4-chloroacetoacetic acid methyl ester
盐酸溶液调节反应体系的pH为12.5,滴加过程
1实验部分
中反应瓶中的固体明显増多,加完后立刻抽滤,滤
饼烘干后得到白色固体108g;把所得固体加入到
1.1试剂与仪器
乙酸乙800mlL中,反应体系降温至0℃,缓慢滴
DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州加浓度为6mol?L的盐酸溶液,保持反应体系温
予华仪器有限公司);YRF-2020旋转蒸发仪(郑州度不变,滴加过程中自色固体逐渐消失,调节反应
予华仪器有限公司);酸度计(梅特勒托利多);体系的pH为4.5,反应液中含有少量的无机盐白
AV400型核磁共振仪(德国 Bruker公司);LC1260色固体,抽滤反应液,滤液分层,分出有机相,往有
高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。
机相中加入5g活性炭,在30℃的条件下搅拌Ih,
4-氯乙酰乙酸甲酯(99.5%,阿尔法试剂);4-抽滤,滤液在40℃的条件下真空蒸除乙酸乙酯后
氯乙就乙酸乙酯(99%,阿拉丁试剂);氢化钠得到无色液体90.5g,收率为93%,HPIC检査纯
(60%,国药集);中鱒伊(99%,国药集团):其余度为99.1%。
试剂均为市售分析纯
1.34-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成
1.24-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃250mL,氮气保护下,于内温15~25℃的条件下分
256ml,氮气保护下,于内温15~25℃的条件下分批加入気化钠(含40wt%矿物油)27g(0.67mo)
批加入氯化钠(含40w%们物油)30g