2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究进展.pdf

第26卷第8期
化学研究与应用
Vol 26. No 8
2014年8月
Chemical Research and Applcation
ug,2014
文章编号:1004-1656(2014)08-117607
2,45-三氟苯乙酸的合成研究进展
胡静',饶和平2,郑土才,牟忠岳3,潘劲松3
(1.衢州学院化学与材料工程学院,浙江衢州324000;
2.衠州职业技术学院科研处,浙江衢州324000;
3.浙江山峪染料化工有限公司,浙江台州318000)
摘要:2,4,5-三氟苯乙酸是二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类糖尿病治疗药物西他列汀的关键中间体,本文总结并评述
了2,4,5-三氟苯乙酸的合成方法。
关键词:西他列汀;2,4,5-〓氟苯乙酸;格氏加成;格氏偶联;亲核取代
中图分类号:0623.64文献标志码:A
Advances in the synthesis of 2, 4, 5-trifluorophenylacetic acid
HU Jing RAO He-ping,ZHENG Tu-cai, MOU Zhong-yue, PAN Jing-song
1. College of Chemistry and Materials Engineering, Quzhou University, Quzhou 324000, China
2. Research Department, Quzhou College of Technology, Quzhou 324000, China;
3. Zhejiang Shanyu Dyestuffs Chemicals Co. [td. Taizhou 318000, China)
Abstract: 2, 4, 5-trifluorophenylacetic acid is a key intermediae o the peptidyl peptidase(DPP)IV inhibi or anti-diabetic dru
sitagliptin. This review summarized and commented on the synthetic methods of 2, 4, 5-trifluorophenylacetic acid
Key words: sita liptin 4, 5-r luorohenlacetic acid Gr ard addition; G ard coupling; nucleophilic substitution
西他列汀( sitagliptin)为美国 Merck公司开发
于2006年上市的第一个二肽基肽酶(DPP)-V抑12,4,5-三氟苯乙酸的合成方法
制剂类抗糖尿病药,主要用于ⅢI型糖尿病的治
疔(1?。由于作用机制新颖,疗效确切,副作用小,1.1以2,4,5-三氟苄基卤为原料
已经成为临床最畅销的抗糖尿病苭物之一,全球
中国专利?以2,4,5-三氟氯为原料,在引
年销售额超过20亿美元。2,4,5-三氟苯乙酸是合发剂如溴乙烷存在下与镁屑反应制得格氏试剂
成西他列汀的关键中间体?,其合成受到了广泛通入CO2反应,再水解、后处理得到2,4,5-三氟苯
的关注,报道了多种不同的方法。本文按照所用乙酸,(Fi導1,X=CI)。反应在N2保护下进行,以
原料和涉及的主要反应,就2,4,5-三氟苯乙酸的乙瞇、乙醚与甲苯、乙醚与甲基叔丁基醚等为溶
合成方法进行详细的总结和评述。
剂,收率69%-76%,纯度98.5%以上。中国专
收稿日期:201402-22;修回日期:2014-04-30
基金项目:街州市科技计划项目(20121054)资助
联系人简介:郑土才(1965-),男,副教授,主要从事为绿色有机合成与催化及精细有机和有机硅化工的研究。E- mail: tczheng2004@
第8期
胡静,等:2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究进展
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利?报道了类似的工艺,以2,4,5-三氟氯苄或溴基叔丁基醚、四氢呋喃等中反应制得格氏试剂,加
苄为原料,1,2-二溴乙烷为引发剂(氯苄为原料)人固体于冰反应,水解、后处理得到2,4,5-三氟苯
或无引发剂(溴苄为原料),N2保护下与镁屑在甲乙酸(Fig1,X=Cl1或Br)。
X
I)MgN2/引发剂/溶剂
COOH
F
2 CO, 3)H, O
图12,4,5-三氟氯苄或苄经格氏加成
合成2,4,5-三氟苯乙酸
Fig. 1 Synthesis of 2, 4, 5-trifluorophenylacetic acid from 2, 4
5-trifluorobenzylchloride or-bromide via Grigard addition
该方法所用原料2,4,5-三氟氯苄一般以氯甲种。
基化反应制备,腐蚀性强,收率较低,污染严重,成1.2.1氯甲基化、直接羰基化反应法中国专
本较高。格氏试剂的制备和反应要求严格的无水利的、何人宝等の以1,2,4-三氟苯为原料,经多聚
无氧条件,工业化难度较大。
甲/氯化锌/盐酸的氯甲基化反应制得2,4,5
1.2以1,2,4-三氯苯为原料
氟氯苄,收率68%,再以四羰基钴钠催化与CO/甲
按照所涉及的主要反应,以1,2,4三氟苯为醇/NaOH作用直接羰基化得到2,4,5-三氟苯乙
原料合成2,4,5-三氟苯乙酸的方法又分为以下5酸,收率89%,纯度99%(Fig2)。
F
HCI/Zncl2F、
C1CO/NaOH/ MEOH F、
COOH
F (HCHO)m
Naco(CO)4
图21,2,4-三氟苯经氟甲基化和直接羰基化合成2,4,5-三氟苯乙酸
Fig 2 Synthesis of 2, 4, 5-imuorophenylacetic acid from 1, 2, 4- orobenzene via chloromethylation and direct carbonylation
该方法氯甲基化反应腐蚀性强,污染严重,收56%。腈的水解可在盐酸和醋酸中,或稀氢氧化
率较低。羰基化反应的催化剂四羰基钴钠价格高钠中进行,收率均在90%以上。刘一超等(以多
昂不易得,催化剂和CO剧毒,需要加压设备,有一聚甲醛和氯化氢饱和的硫酸进行氯甲基化反应,
定的工业化难度
收率91%以上。氰化反应在氰化钠/水/乙醇中进
1.2.2氯甲基化、化、水解反应法中国专行,收率79%。腈的水解可在稀硫酸和醋酸或稀
利102均以1,2,4-三氟苯为原料,经氯甲基化反氢氧化钠中进行,收率均在90%以上。钟建新
应制得2,4,5-三領氯,再与氯化物反应,最后水等?以多聚甲醛、氯化钠或钾和浓硫酸或盐酸等
解制得2,4,5-三氟苯乙酸(Fg,3)。李燕等以进行氯甲基化反应,收率68%-84%。氯化反应在
多聚甲醛与氯磺酸、三氯化礫和醋酸或氯化锌和氯化钠或钾/离子液体1-丁基3-甲基咪唑六氟磷
盐酸等进行氯甲基化反应,收率52%-65%。氯化酸盐或三氟甲磺酸盐中进行,收率73%83%。腈
反应在氰化钠/四甲基氯化铵/水/乙醇等中进行,的水解可在70%硫酸和醋酸、30%盐酸或10%氢
收率66%,不加相转移催化剂时收率仅49%。如氧化钠中进行,收率都在90%以上。
与氰化亚铜在N-甲基吡咯烷酮中反应,收率也仅
F
氯化剂F
CN.
CNH或