大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成.pdf

第40卷,第2期
安徽化工
Vol40. No.2
2014年4月
ANHUI CHEMICAL NDUSTRY
Apr.2014
科研与开发
大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成
云迪,刘敬茹,吴亚先,何黎琴
(安徽中医药大学药学院,安徽合肥230031)
摘要:目的:合成大黄酰甘氨酰甘氨酸并对其合成工艺进行优化。方法:以大黄酸为原料,制成酰氯后与廿氨酸甲酯反应得大黄酰甘氨酸
甲酯,酯基水解得大黄酰甘氨酸,再与甘氨酸甲酯在 DMAP/EDCT作用下生成大黄酰甘氨酰甘氨酸甲酯,最后水解得大黄酰甘氨酰甘氨
酸。结果与结论:设计并合成了大黄酰甘氨酰甘氨酸,目标化合物经IR、H-NMR、MS等方法验证,同时优化了合成工艺,总收率达41.9%
(以大黄酸计)。
关键词:大黄酸;甘氨酸甲酯盐酸盐;合成
doi;10.3969/.jssn.1008-553X.2014.02.006
中图分类号:TQ225
文献标识码:A
文章编号:1008-553X(2014)02-0014-04
大黄酸( Rhein,4,5- Dihydroxyanthraquinone-2-化合物,为大黄酸衍生物的进一步研究打下基础。
carboxylicacid,RHI)属单蒽核类1,8-二羟棊蒽醌衍生物,1实验部分
是大黄、何首乌、虎杖等多种中药的主要活性成分之ー
1.1仪器与试剂
具有降脂减肥、抑菌、保肝、抗纤维化、抗炎、抗肿瘤等多
WRS-1B数字熔点仪(中国上海索光光电技术有限
种药理作用。近年来的研究表明,RH对小鼠黑色素公司); I CQ Advantage MAX液质联用质谱仪(美国
瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞等多种 Finnigan公司); Nicolet Avatar370DTGS型红外光谱仪
肿瘤均有一定的抑制作用,且作用机制多样,可抑制肿(美国 Thermo Electron Corporation);AV300型核磁共振
瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤血管生仪(徳国 Biker公司,溶剂为氘代氯仿,TMS为内标);
成,遏制肿瘤细胞转移及逆转肿瘤细胞的多约耐药性。薄层硅胶GF254板(100x100mm)。
大黄酸毒性低,安全性高,乂具有抗肿瘤作用,为研发大
大黄酸(含量98%,西安小草植物科技责任有限公
黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的前景。但由于大黄酸抗司);甘氨酸甲酯盐酸盐(自制,参照文献制备),其它
肿瘤活性不够高,水溶性差,生物利用度低,很难应用于试剂均为分析纯或化学纯。
临床。因此,通过对大黄酸的结构进行修饰以增强其抗1.2合成部分
肿瘤活性,提高其水溶性和生物利用度,是药学工作者1.2.1实验原理
关注的重点。
以大黄酸为起始原料,与SOC2反应制得大黄酰
氨基酸是构成蛋白质的基本元件,同时参与细胞内氯,然后以三乙胺为缚酸剂,与甘氨酸甲酯反应得大黄
许多重要的代谢途径,并且具有重要的生理功能。肽是酰甘氨酸甲酯,经水解得大黄酰甘氨酸,再在
由氨基酸缩合而成。研究表明,以肽为载体,可以增加药 DMAP/EDCI作用下,与甘氨酸甲酯反应生成大黄酰甘
物的抗肿瘤活性及其对肿瘤细胞的选择性。二肽是由氨酰甘氨酸甲酯,水解即得到目标产物大黄酰甘氨酰廿
两个氨基酸缩合而成,研究结果显示,在活性分子中引氨酸。合成路线见 Scheme1
人二肽不仅不会产生毒性和免疫活性,反而可以增强药1.2实验步骤
物的吸收;以二肽为载体,一方面可使抗肿瘤药物具有1.2.]1大黄酰甘氪酸甲酯(3的制备
靶向性,另一方面可提高药物的生物利用度,增强其抗
取大黄酸(142mg,0.5mmol),SOCl28mL于50mL闵
肿瘤作用。基于此,本文拟将二肽甘氨酰甘氨酸与大底烧瓶中,滴加3滴DMF,油浴搅拌回流4h,TLC检测
黄酸结合得到目标物大黄酰甘氨酰甘氮酸,以期得到水显示反应完全,反应液减压浓缩,残留物用二氧六环溶
溶性较好,生物利用度高,且具有靶向性的抗肿瘤活性解,加入甘氨酸甲酯盐酸盐(125.5mg,1.0mo),并滴加
收稿日期:2014-01-14
基金项目:安徽中医药大学药学院大学生科研创新专项基金(20136)
作者简介:云迪(1993-),女,安徽宿州人,安徴中医药大学2011级药学(2)班学生;通讯联系人:何黎琴(1966-),女,安徽县人,教授,硕土生导师,从事
药物化学的教学和科研工作,1395602936,0551-5169387,hlq661125@126.com
云迪,等:大黄酰甘氨酰甘氨酸的合成
OH
HN
OH
HN
O
H
OH O OH
HN
OCH3 OH O OH
OH
H
OH O OH
Scheme 1. Reagents and conitions a, r Hcl gas, absolute methanol; b, SOCL2, DMF, reflux;
C, Diox, TEA; d, acetone, 1%NAOH(ag) e, cat. DMAP. EDCI, CH2 Cl2, r.
三乙胺调反应液pH至9~10,室温避光欖拌反应,TLC至3~4,抽滤,干燥后得目标物83.5mg,收率为80.0%。
检测反应进程。反应完毕,向反应液中加水稀释, Etoac R(KBr,cmリ),:3440(0-H),2924,2863(CH2),1661
萃取,有机层经干燥后,过滤,制砂,柱层析(EOAe:1630(C=O);MS(ESI,m/z)IW+H399;HI-NMR(400MHz
PE=1:5)得大黄酰甘氨酸甲酯136.7mg,收率为77.0%。CDCl3),8(ppm):3.52(s,2H,CH1);3.97(d,2H,CH2);7.42
1.2.2.2大黄酰甘酸(4)的制备
(d,1H,ArH);7.80(d,3H,Ar;8.J17(s,1H,ArH);9.18(s,
将上述所得大黄酰甘氨酸甲酯用10mL丙酮溶解1H,NH。
后,滴加1%NaOH调pH至10~11常温搅拌反应,TLC2结果与讨论
检测( CHIOH:CH2C2=1:10)至反应完全,减压蒸去丙2.1大黄酰甘氨酸甲酯的制备条件
酮,残留水溶液在冰水浴中搅拌下缓慢滴加1%HCl至2.1.]实验方案的选择
pH=3~4,析出固体,抽滤,滤饼干燥,得大黄酰甘氨酸
在制备大黄酰甘氨酸甲酯的过程中,我们设计了两
105.4mg,收率为80.3%。
种不同的实验方案:①大黄酸在 DMAP/EDCI作用下与
1.2.2.3大黄酰甘氪酰甘酸甲酯(5)的制备
甘氨酸甲酯反应;②将大黄酸制成酰氯后再与甘氨酸甲
将大黄酰甘氨酸(105.4mg,0.3mml)、甘氨酸甲酯酯反应。我们分别对两种方案的反应时间及反应收率进
盐酸盐(75mg,0.6mmol)、DMAP(38mg,0.3mmol)、15mL行了考査,实验结果见表1。
二氯甲烷加入50mL圆底烧瓶中,冰浴搅拌下缓慢滴加
表1实验方案对反应时间和收率的影响
含EDCI(60mg,0.3mol)的二氯甲烷溶液,加毕,撤去冰
Table 1 Reaction program of solvent on time and yield
浴,室温条件下避光反应,C检测反应进程。反应完
实验方案
反应所需时间h
收率/%

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