一种合成氢溴酸达菲那新的新方法.pdf

2017年第25卷
合成化学
第10期,856~859
Chinese Journal of Synthetic Chemistry
No.10.856~859
制药技术
种合成氬溴酸达菲那新的新方法
韩健",赖红”,彭林2
(1.四川大学a.化学工程学院;b.实验动物中心,四川成都610065
2.中国科学院成都有机化学研究所,四川成都610041)
摘要:以(S)-N-BOC3羟基吡咯烷为原料,依次经 Mitsunobu反应,洗胺化和脱保护反应,再与5(2氯乙基)2
3-二氢本并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的氢溴酸达菲邶新,其结构经MMR,MS(LSI)和元素分析确证,总
收率约35%
关键词:(S)NBOC3羟基吡咯烷;氢溴酸达菲邶新;药物合成;新方法
中图分类号:0626.1;R914.5文献标志码:ADOI:10.15952/j.cnki.gis.10054511.2017.10.16312
A New Method of Synthesizing Darifenacin Hydrobromide
HAN Jian, LAI Hong, PENG Lin
Department of hemical Engineering; b. Laboratory Animal Center, 1. Sichuan University, hengdu 61005, China
2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, hengdi 610041, China)
Abstract Darifenacin hydrobromide was synthesized from (S) Boc 3 hydroxypyrrolidine by Mit
sunobu reaction, amidation deprotection, followed by condensation with 52-thloroethyl)2, 3-+li
hydrobenzofuran and salt formation with an overall vield of 350. The structure was confirmed by
H NMR, MS(ESI)
and elemental analysis
Keywords: ()v-boc-3ydroxypyrroliine; Darifenacin roomie rug s nthesis; novel method
膀朓过度活动症(OAB)是一种以尿频、尿急
达非那新(5)的合成方法较多。,主要以
和急迫性尿失禁为主症状的疾病。目前用于治疗R略烷醇为原料,经取代和保护反应后,与二翠
OAB的药物主要为抗胆破能受体药物,这些药物乙腈反应制得关键中间体3(S)(+)(1氧基
多为非选择性或低选择性药物,如托特罗定,奥昔1,1-二苯基甲基)四氢吡咯,再经跣胺化和与漕石
布宁等"。它们在阻断膀朓逼尿肌上的M3受体酸盐反应制得3-S)(1氨甲酰基,1-二宋基)
时,也会阻断其他受体亚型(如影响认知功能的吡咯烷滷石酸盐,最后与52溴乙基)2,3二氢
M1受体和影响心肌功能的M2受体),导致产生苯并呋喃反应和与氢溴酸成盐合成6。此外,也
很多不良反应。氢溴酸达非那新(6)是瑞士No-有文献?报道以L苹果酸为起始原料,经脱水,
varus公司研发的用于治疗尿频、尿急、尿失禁等还原磺酰化,再与二米基乙腈反应,脱苄基制得关
膀胱活动过度症状的M3受体拮抗剂2,于2005键中间体3(S)く+)(1氰基,1二苯基甲基
年在德国首次上市。6的选择性比其他受体亚型四氢吡咯,再经类似前述方法合成6。现有合成
高59倍,不会影响认知功能和导致心血管不良反方法均存在路线较长,收率偏低,终产物难以纯化
应,临床耐受性较好。
等问题。
收稿日期:201612H3;修订日期:2017-0623
作者简介:韩健(1982-),男,汉族,四川乐山人,硕士,助理研究员,主要从事有机合成的研究
通倍据林,研究员,上mai: englin a cioc. ac. cn
第10期
韩健等:一种合成氢溴酸达菲邶新的新方法
HO
CN
PH2CHCN
OH
くN1HC,CHt
Pph%, DEAD
Cuo
2)Na2 CO3
Boc
Boc
O
O
HBR
K2CO3, H2O
Scheme I
本文在文献“方法的基础上,以(S)--MIS(ESI)m/x:363.3[M+H]
BOC3羟基吡咯烷(1)为原料,依次经 Mitsunobu
2)3-S)(-)-(1氨甲眈基,1二苯基
反应,酰胺化和脱保抑反应,再与5(2氯乙基)ー甲基)-N-oc-四氢吡咯(3)的合成
2,3-二氢苯并呋喃缩合后成盐合成了高纯度的6
向二.日瓶中加入水36.2mL,搅拌下加入2
其结构经'HNMR,MS(HSI)和元素分析确证,总3.62g,乙醛肟1.18g和氧化铜0.36g,回流反应
收率约35%。
12h(TC检测)。冷却至室温,加入氯仿30ml,
搅拌10min;过滤,滤液静置分层,有机层用水20
实验部分
mL洗涤,无水硫酸钠十燥,过滤,滤液蒸十得濙黄
1.1仪器与试剂
色液体33.56g,收率93.9%;HNMR8:1.46
X4型数显熔点仪;F2型三用紫外分析仪;
,9H),2.68(m,1H),3.26(m,2H),3.81
Bruker300MHz型核磁共振仪(CDOC、,4.09(m,4H),7.18~7.38(m,1OH)。
TMS为内标); Water-2695-x2000型质谱仪;IC-
(3)3(S)(-)-(1氨甲跣基1,1-二苯基
20AT型岛津高效液相色谱仪; Flemenlar VAEIO甲基)四氢吡略(4)的合成
?型元素分析仪。
向三口瓶中加入甲醇10mL,搅拌下加入3
3-5按文献-方法合成其余所用试剂均3.8g,于20-25℃滴加浓盐酸4m,滴毕,级慢
为化学纯
升温至25~30℃,反应约5h(TLC检測)。于45
℃减压浓缩除去甲醇,残余物加入甲苯10mL,静
1.2合成
置分层,水层用碳酸钠调至pH9~10,用甲
(1)3(S)(+)<1氧基ュ,1-ニ苯基甲基)-(2x10mL)萃取,合并有机层,依次用水(10mL)
N-Boc四氢吡咯(2)的合成
和饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过
向一口瓶中加入干燥DMF37.4mL利和1滤,滤液旋干得淡黄色泡沫状固体42.65g,收率
7.48g,搅拌使其溶解加入二苯乙腈7.88g和=.94.6%;'HNMR8:2.91(m,1H),3.45(m,
苯基膦20.96g,缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯2H),4.21~4.69(m,4H),7.21~7.48(m
(DEAD)13.92g,滴毕,于60℃反应24h(TLC检10H);MS(ESI)m/x:281.2[M+H]
测)。冷却至室温,加入水100ml,用甲米(40
(4)5的合成
ml)萃取,有机层用水(150ml)洗涤,无水硫酸
向三口瓶中加入水16.8mL和碳酸钾3.04
钠干燥,过滤