氢溴酸沃替西汀的合成.pdf

第28卷第1期
化学研究与应用
Vol. 28. No. 1
2016年1月
Chemical Research and Application
an.,2016
文章编号:1004-1656(2016)01-012405
氢溴酸沃替西汀的合成
郭培良”,王波,崔阳文
(1.成都倍特药业药物研究院,化学合成部,四川成都610041)
摘要:2-硝基氯苯和2,4-二甲基苯硫酚缩合得到2,4-二甲苯基2-硝基苯硫醚,再经过铁粉还原成2,4-二甲苯
基2-氨基苯碗醚,再与N,NM-二(2-氯乙基)4-甲基苯磺酰胺缩合得到含沃替西汀主体结构的化合物1-(2-(2,
4-二甲基苯硫基苯基)4-对甲苯磺酸基哌囔,再经过脱保护、成盐、即可得到氢溴酸沃替西汀,合成总收率达
到70%
关键词:沃替西汀;抗抑郁;合成
中图分类号:0624.6文献标志码:A
Synthesis of vortioxetine hydrobromid
GUO Pei-liang", WANG Bo, CUI Yang-wen
(1. Chengdu Bliant Phammceu ical Dug Research Ii e, the Mii of hemal synthesis, heng 610041, China)
Abstract: Vortioxetine roomie was the ze fml-or--ni ro enzene and 2, 4-imethyl enzenethiol to give(2, 4-m
ethylphenylthio )nitrobenzene, which was subjected to iron and ammonium chloride to afford 2-[(2, 4-dimethylphenyl) thio] aniline
folowed by condensation with is(hoet hyl benzenesulfonamide to afford the compound 1-[2-(2, 4-dimethylphe
n l )thio] phenyl-4-tosylpiperazine. This compound was obtained through deprotection and salt formation with an overall yield of a-
t60-70%
Key words: vortioxetine: antidepressants synthesis
世界卫生组织提出:抑郁是世界上第四大健选择性5-3再摄取抑制剂( SSRIS)或5-HTY3去
康问题,预计到2020年将成为第二大健康负甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRIS)相比,沃替西汀
担。氢溴酸沃替西汀( Vortioxetinehydrobro-对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影
mide,LUAA21004,商品名: Brinlellix)是由丹麦灵响]。多项临床试验表明沃替西汀对于疗MDD
北制药公司( Lundbeck)和日本武田制药公司的有效性、安全性和耐受性良好。
( Takeda)联合研发,于2013年09月由美国药品
氢溴酸沃替西汀化学名为:1-[2-(2,4-甲基苯
食品监督管理局(FDA)批准上市,用于成人重度硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(1-[2-(2,4- dimethyl-
抑郁症(MDD)和广泛性焦虑症(GAD)治疗2的 phenylsulfonyl) phenyl]- -piperazine hydrobromide),
苭物,。其主要通过增加中枢神经系统(CNS)的分子式为CgH2N2SHBr,相对分子量为379.36,
五羟色胺(5-HY3)浓度发挥抗抑郁作用,与其他结构式如图1所示。
收稿日期:2015-09-29;修回日期:2015-11-30
联系人简介:郭培良(1979-),男,助理工程师,主要从事药物研发和工艺改进研究。E-mail:ybh8009@163.com
第1期
郭培良,等:溴酸沃替西河汀的合成
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条件下,发生 Buchwald- Hartwig偶联反应生成(2-溴
苯)(2,4-二甲基苯基)硫醚,再与N-Boc哌嗪反应
生成N-Boc取代的沃替西汀,再在酸性条件下脱保
护生成沃替西汀们;或者(2-溴苯)(2,4-二甲基苯
基)硫醚直接与哌嗪反应生成沃替西汀)。或者2,
NH HBR
4-二甲基苯硫酚、1,2-二卤苯、哌嗪为原料,通过
图1氩澳酸沃替西汀的化学结构
锅煮法制得沃替西汀?,如图2所示。第一类合成
The structure of Vortioxetine hydrobromide
路线均用到重金属催化剂,虽然一锅煮法的收率可
文献报道沃替西汀的合成方法主要有三类:第
以达到80%,甚至90%,但一锅煮法所得到的产品
一类[?是以2,4-二甲基苯硫酚、1,2-溴碘苯为原
杂质不易控制,同时重金属催化剂的残留等风险无
料,在三(二亚苄基丙酮)二钯作为催化剂、双(2-二
法避免,很难控制目标产物的质量符合《ICH指导
苯基磷)苯醚( BINAP)作为配体、叔丁醇钾作碱的
原则》和《中国药典》标准的原料药。
Pd (dba), BINAP
IICT Mcoli
ba )..B INAP
ONA Toluene
Pdldba., B]NAP
T-BUONA. toluene
X*CLBR.
Pd(dba), BINAP
图2文献报道的氢溴酸沃替西汀合成路线之
Fig. 2 The reported synthesis route for Vortioxetine hydrobromide
第二类是先通过简单的化工原料制备化合物用二异丁基氢化铝( DIBAL)或劳伦斯试剂等还
物2,4-二甲苯基2-卤代苯硫,再以间氯过氧苯原生成沃替西汀,如图3所示。第二类合成路线
甲酸氧化成砜或亚砜结构,在碱性条件下与哌嗪需要经过氧代、取代、还原等步骤,操作较为繁琐
缩合得到沃替西汀的氧化物(砜或亚砜),此氧化总收率均在40-50%,收率偏低。
DEBAL Tol
son's试剂
图3文献报道的氩溴酸沃替西汀合成路线
Fig. 3
hydrobromide
第三类8是以2,4-二甲基苯硫酚(化合物类合成路线直接缩合构建哌嗉环生成沃替西河时
5)和邻氟硝基苯为原料,在碱性条件下缩合,得到的副反应较多,关环易产生副产物(如图6所示),
化合物6,化合物6经过Fe/AcOH或PdC/H2加故关环步骤的收率较低,因此合成的总收率仅
压氢化还原成化合物7,化合物7与化合物8在碱50%左右。
性条件下缩合得到沃替西汀,如图4所示。第三