维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成.pdf

第25卷第10期
化学研究与应用
Vol 25. No 10
2013年10月
Chemical Research and Application
0ct.,2013
文章编号:1004-1656(2013)10-1422-04
维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基
叱咯烷-2-甲腈的合成
陶铸,邓瑜,彭俊,陈英杰,王安民,胡湘南
(重庆医科大学药学院,重庆400016)
摘要:以ム-脯氨酸为原料,经氯乙酰化,二碳酸二叔丁酯催化氨化,三聚氯(TCT)脱水氯化,合成了(S)-1-
(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。又考察了氨基化和脱水这两步反应的影响因素,结果表明:以乙脂为溶剂,
25℃下,羧酸与催化剂吡啶摩尔比为1.75:1,氨基化反应产率最佳,在40℃时酰胺与TCT的摩尔比是2:1时
酰胺脱水产率最佳。最后总收率为52.7%。
关键词:维达列汀;(S)-1-(2-氯乙酰基)吡略烷2-甲腈;中问体;合成
中图分类号:0626.1文献标志码:A
Synthesis of vildagliptin intermediate(S)-1-(2-chloroacetyl
pyrrolidine-2-carbonitrile
TAO Zhu, DENG Yu, PENG Jun, CHENG Ying-jie, WANG An-min, HU Xiang-nan
School of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China
Abstract: () -1-(2-chloroacetyl )pyrrolidine-2-cabonitrile was sy hesized from L-proline via sucessive reactions with chloro
acetyl chloride, ammoniated by di-tert-butyl dicarbonate with ammonium bicarbonate and dehydrated by 2, 4, 6-trichloro-1, 3, 5-tria-
zine(TCT). Some factors of amination and dehydration were studied, which showed that the est yield of amination was obtained at
25T in aceton rile, with 1. 75: 1 ratio of carboxylic acid o the pyridine, and the best yield of dehydration was obtained at 40
with 2: 1 ratio of amide to TCT. Finally, the overall yield was 52.7%
Key words: vildagliptin (S)-1-(2-chloroacetyl )pyrrolidine-2-carbonitrile; intermediate; synthesis
由瑞士诺华公司研发的用于治疗Ⅱ型糖尿病见图1。(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷2-甲腈(图2
的新型降糖药物维格列汀( Vildagliptin)2于化合物1)是合成维格列汀的重要中间体,目前文
2007年经欧盟批准上市,它是一种竞争性、可逆献报道主要有以下几种方法合成。 Vilhauer EB们
性、选择性的DPP4抑制剂。于201年以商品名报道了以L-購氨酰胺为原料,经N上氯乙酰化生
佳维乐”进入中国市场,随着其单独使用或者与成(S)-1-(2-氯乙酰基)-叱咯烷-2-甲酰胺,再经三
二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降糖氟乙酐(TFAA)脱水生成1,该方法使用的原料ム-
作用?,而且安全、不良反应少,市场需求越来越脯氨酰胺和脱水剂TFA价格较贵,生产成本较
大。
高。 Santosh等以-脯氨酸为原料,经N上氯乙
维格列汀的化学名是(2S)-1-[(3-羟基1-金酰化生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷2-甲酸,再
刚烷基)氨基]乙酰基}-2-氰基毗咯烷其化学结构经N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)与碳酸氢铵反
收稿日期:201303-20;修回日期:2013-05-26
基金项目:重庆市自然科学基金项目(20063B5286)资助;重庆医科大学大学生科学研究与创新实验项目(201224)资助
联系人简介:胡湘南(1962-),男,教授,主要从事药物化学研究工作。E-mail:huxiangnan62@163.com