4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的合成.pdf

石油化工
2013年第42卷第5期
PETROCHEMICAL TECHNOLOGY
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4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的合成
岳涛,高爱红,魏凤,张健,曹波,张立东
(山东省化工研究院,山东济南250014)
摘要]建立了一种制备第三类头孢抗生素中间体4-基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的新方法。该方法以1-乙基-2,3-双
,合成4乙基-2,3-双氧代嗪-1-甲酸甲酯的适宜反应条件为:以丙酮为溶剂、以三乙胺为缚酸剂、n1-基-23-双氧
代哌嗪):n(氯甲酸甲酯):n(三乙胺)1.0:1.2:1.8、反应温度-10℃、反应时间5h。在此条件下,产品收率为97%;经
为99.2%HNMR表征结果显示,合成产物为4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯。该方法产品成本
低,毒性小,收率高,后处理简单,“三废”排放少具有很高的工业应用前景
[关键词】4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯;1-乙基-2,3-双氧哌嗪;氯甲酸甲酯;三乙胺;丙酮;抗生素
[文章编号]1000-8144(2013)05-0533-04
[中图分类号]TQ460.31
文献标志码]A
Synthesis of- -Ethyl--2,3- -DioxopiperazineMe-- Formate
Yue Tao, Gao Aihong, Wei Feng, Zhang Jian, Cao Bo, Zhang Lidong
(Chemical Technology Academy of Shandong Province, Jinan Shandong 250014, China)
Abstract A novel antibiotic intermediate, 4-ethyl-2, 3-dioxopiperazine-1-methyl formate, was
synthesized from 1-ethy1-2, 3-dioxopiperazine and methyl chloroformate. The effects of acid binding
agents, reaction temperature, reaction time and solvents on the synthesis were studied. The product
yield reached 97% with the purity 99.2% under the optimal conditions of acetone as the solvent,
triethylamine as the acid binding agent, n(1-ethy1-2 3-dioxopiperazine): n(methyl chloroformate):
n(triethylamine)1.: 1.2: 1.8, reaction temperature-10 and reaction time 5 h. The structure of the
product was confirmed by means of H NMR. The product has the features of low cost, low toxicity,
high yield and little wastes.
Keywords 4-ethyl-2, 3-dioxopiperazine-1-methyl formate; 1-ethyl-2, 3-dioxopiperazine; methyl
chloroformate; triethylamine; acetone; antibiotics
近几年,哌拉西林(氧哌嗪青霉素)和头孢哌较低。现有EOCP的合成方法操作繁琐,生产过程
酮作为第三类广谱抗菌的头孢类抗生素,具有协调中操作环境危险,“三废”处理困难,工业化生产
抑制内酯酰胺酶的作用,扩大了抗菌谱,增强了抗受到限制,因此,寻找一种易于制备、稳定性好的
菌作用,在抗感染治疗中越来越受到重视,需求量中间体来取代EOCP已成为目前亟待解决的难题。
大幅提高,它们已成为市场占有量位居前列的头
山东省化工研究院通过反复的探索实验发
孢类抗生素。二者在合成过程中均需使用中间体4现,4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯可取代
乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-酰氯(EOCP)2-3, EOCP EOCP作为合成哌拉西林、头孢哌酮的中间体0
的制备不仅需要大量的剧毒物质光气或其替代物它的化学性质稳定,毒性小,不易水解,且反应转
(双光气、三光气),且要以价格昂贵的二氧六环化率高,减少了“三废”的排放。目前国内外有关
和四氢呋喃为溶剂,以毒性较大的三甲基氯硅烷为
[收稿日期]2012-11-29;[修改稿日期]2013-02-14。
硅烷基化保护剂,同时EOCP易水解,难以提作者简介岳涛(1982一),男,山东省济宁市人,博上生,高
纯,会不可避免地向体系引入杂质,造成产品收率
级工程师,电话15692310388,电邮 yuetaoicas.acn
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PETROCHEMICAL TECHNOLOGY
2013年第42卷
4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯的报道甚少
Na cos, NaHCOs, NayPO NagHPOa, NaH POA,
本工作以1-乙基-2,3-双氧代哌嗪和氯甲酸甲NaOH等,但无机盐难溶于有机相,使得合成反应
酯为原料、三乙胺为缚酸剂、丙酮为溶剂,合成了不理想,同时反应生成的水会破坏氯甲酸甲酯或抑
4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸甲酯,考察了缚制反应活性,因此,考虑使用能与有机溶剂互溶的
酸剂种类和用量、反应温度、反应时间和溶剂种类有机碱,如三乙胺、吡啶等。综合价格方面的因
对合成反应的影响,得到了最佳工艺条件;同时采素,最终选择以三乙胺为缚酸剂。
用HPLC法测定了产品纯度,并用HNMR法表征了2.2缚酸剂用量的影响
产品结构。
n(三乙胺):n(1-乙基-2,3-双氧哌嗪)对产
1实验部分
品收率的影响见图1。由图1可见,随三乙胺用量的
增加,产品收率逐渐增大;当n(三乙胺):n(1-乙
1.1仪器和试剂
基-2,3-双氧哌嗪)=1.8时,产品收率最大,因此,
HH型低温水浴锅:江苏金坛市中大仪器厂;选择n(三乙胺):n(1-乙基-2,3-双氧哌嗪)=1.8较
JJ-1型精密增力电动搅拌器:科兴仪器厂;KL-适宜。
RD-2型熔点测定仪:东莞昆仑检测仪器有限公
司;LC-20AT型高效液相色谱仪:岛津公司;
90
r-md-25型核磁共振波谱仪:上海纽迈电子科
85
技有限公司。
80
1-乙基-2,3-双氧代哌嗪、氯甲酸甲酯、三乙
75
胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺:
70
AR,天津科密欧化学试剂有限公司;石油醚、丁
65
酮(AR):天津光复化工精细研究所;丙酮:AR
天津市四友精细化学品有限公司;活性炭:淄博市
6
1.41.6
2.0
n(Triethylamine): n(1-Ethyl-2, 3-diolopiperazine)
周村区裕源助剂厂。
图1n(三乙胺):n(1-乙基-2,3-双氧哌嗪)对产品收率的影响
1.2实验原理
Fi