5-异喹啉乙酰胺的合成.pdf

2013年第21卷
合成化学
Vol.21,2013
第3期,358~360
Chinese Journal of Synthetic Chemistry
No.3,358~360
制药技术
5-异喹啉乙酰胺的合成
叶腾飞,张鸣鸣,丁宁,李英霞
复且大学药学院,上海201203)
摘要:以5-溴异喹啉为原料,经醛基化、还原、溴化及氰基化反应制得5-(氧基甲基)异喹啉(5):5在酸作用下
经水解合成了抗肿瘤药物咔唑糖苷的关键中间体一5-异喹啉乙酰胺,总收率28.7%,其结构经'HNMR和
CNMR确证。
关键词:吲哚;咔唑:5-异墮啉乙酰胶;中间体;药物合成
中图分类号:0626.32;R914.5
文献标识码:A
文章编号:1005-1511(2013)03-035803
Synthesis of 5-isoquinolineacetamide
YE Teng-fei, ZRANG Ming-ming, DING Ning, LI Ying-xia
School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China)
Abstract: 5-acetonitrileisoquinoline(5)was prepared from 5-bromoisoquinoline by formation of alo
hyde group, reduction, bromination and cyanation. The important intermediate of antitumor drug car
azole glycosides, 5-isoquinolineacetamide, was synthesized in overall yield of 28. 7% by hydrolysis
of 5. The structure was confirmed by H NMR and C NMR.
Keywords: indole; carbazole; 5-isoquinineacetamie; intermediate; drug synthesis
吲哚味唑类化合物是一类具有较好药理和生苯甲酸为原料,通过还原、环合等6步反应制得5-
物活性的天然产物,可通过抑制拓扑异构酶Ⅰ,蛋羟甲基异喹啉(3);3和氰化钠反应得5-(氰基甲
白激酶C,蛋白激酶A,细胞周期蛋白CDl和基)异喹啉(5)り;也可由5-甲醛异喹啉(2)用氯化
CDKS以及检测点激酶等而起到抗肿瘤作用锂和氰基磷酸二乙酯得到氰基取代的磷脂,再与
基?。该类化合物新颖的结构和显著的生物活碘化钐作用得(5)。方法不同,但最后均通过水
性引起学者们对其进行了大量的结构修饰和生物解得1。以上方法有的使用剧毒氧化钠,有的使用
活性研究。2003年,礼来公司研发人员在研究昂贵的二碘化钐,工业化生产难度大。
哚咔唑类化合物抗肿瘤活性时发现:其结构中
Sham H.L等的报道了以5-溴异喳啉和2-叔
个吲哚变成异喹啉时,表现出显著的CDKs抑制丁氧基2-氧代乙基氯化锌为原料,在Pea2(dba)y
活性,而5-异喹啉乙酰胺是(1)合成该类抑制剂及Q-PHOS催化下得到5-乙酸异喹啉,再通过酰
的关键中间体。
化得到1。该方法操作简单,但2-叔丁氧基-2-氧
目前,合成1的主要方法有:以5-(氯基甲基)代乙基氯化锌,Pa2(dba):和Q-PHOS价格昂贵,
收稿日期:2013-03-20
基金项目:国家海洋863计划资助项目(2011AO8070105);中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室开放课题
(SIMM0812KF-0&)
作者简介:叶飞(1987-),女,汉族,浙江宁波人,碳士研究生,主要从事药物化学的研究。E-mlil:10211030013@fudan.edu.cn
通信联系人:李英霞,敬授,博土生导师,Tel.021-51980127,E-mai:iyx4179udan.edu.cn
万方数据
第3期
叶腾飞等:5-异曈啉乙酰胺的合成
359
B
CHO
OH
N-BULI
NABHA, ETOH
PBr3,CHC与
N51%
92
95%
0
NS
TMS-CN. TBAT. Mec
H2S04/H20
86%
Scheme
也不利于规模性的放大。
W(石油瞇):V乙酸乙酯)=1:]纯化得淡黄色
本文以5-溴异喹啉为原料,在正丁基锂作用体21.94g,收率51%;HNMR6:10.41(8,
下醛基化制得21;2经还原后以较高收率1H,CHO),9.36(8,1H,ArH),9.01(d,J=6.0
(70%)制得3;将3溴化后得5-漠代甲基异喹啉Hx,1H,ArHI),8.73(d,J=6.0H,1H,ArH),
(4);4再通过氰基化反应得5?;5经酸水解8.35~8.12(m,2H,ArH),7.80(dd,J=8.1
合成了1( Scheme1)?,总收率28.7%,其结构Hz,7.2Hz,1H,ArH);"CNMR8:192.55,
经HNMR和CNMR确迁。
152.83,146.31,139.78,134.72,133.28,130.56,
该方法所用原料廉价、易得,对反应设备无特128.69,126.47,117.71。
殊要求,反应操作简单可行,适于实验室小量及放
(2)3的合成
大规模的制备。
在反应瓶中加入22.0g(12.7mmol)和无水
乙醇40mL,搅拌使其溶解;于0℃加入NaBI
1实验部分
480mg(12.7mmol),反应1h。加水(10mL)淬
1.1仪器与试剂
灭反应,减压浓缩后加CH1Cl21560mL,依次用水
ARX400型核磁共振仪(CDCl为溶剂,TMS(50mL)、饱和NaC溶液(2×50mL)洗涤,无水
为内标)。
Na2SO4干燥,浓缩后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=
5-溴异喹啉,上海瀚鸿化工科技有限公司;正1:1)纯化得自色固体31.85g,收率92%
丁基锂,百灵威科技有限公司;三甲基氰硅烷
HNMR8:9.23(s,1H),8.54(d,J=5.9Hz,
(TMS-CN),萨恩化学公司;其余所用试剂均为分1H,ArH),7.9(t,J=7.7Hz,2H,A),7.77
析纯,其中THF经金属钠回流重蒸处理;DMF和(d,J=6.8Hz,1H,ArH),7.65-7-Sl(m,1H
CHCN经分子筛干燥处理。
ArHI),5.15(8,2H,PhCH2);"CNMR6:153.00
所有反应均在餖气保护下进行。
143.28,135.79,134.02,129.21,128,84,127.83,
126.91,116.80,62.69。
.2令成
(3)4的合成
(1)2的合成
在反应瓶中加人31.0g(6.28mmol)和无水
在反应瓶中加人Et2080mL和THF80mL,氯仿20mL,搅拌使其溶解;于0℃加人PBr;1.7
搅拌下加入n-BuLi/正己烷溶液19.3mL(48g(6.28mol),于室温反应2h。减压浓缩后用
mmol),于-78℃缓慢滴加5-溴异喹啉5.0g(