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2015年6月
异喹啉骨架的化合物合成硏究进展
异喹啉骨架的化合物合成研究进展
唐天
(东华理工大学化学生物与材料科学学院,江西南昌330013)
摘要:含有异喹啉骨架的化合物在医药临床医学,以及构建分子结构多样化的高
纯度类天然产物库等方面起着重要的作用而深受关注。文章综述了近年来异喹啉骨架化
合物合成方法的研究进展。
关键词:药物中间体异喹啉合成进展
1.引言
Ome
含有异喹啉骨架的化合物是一类非常重要的药物
中间体,广泛应用于很多具有生物活性的天然产物和
CDC25B, IC50 2.19 ug/ml
药物分子中。
TC-PTP, IC50.50 ug/ml
PTP1B, IC50 1.75 ug/ml
自然界中约10,000种生物碱按照基本结构可分
为60类左右,其中最大的一类就是含有异喹啉骨架的
生物碱。再细分可主要分为苄基异喹啉类(如罂粟
igure
碱)、双苄基异喹啉类(汉防己所含生物碱,如汉防己甲各显神通()。
素)、原小樂碱类(黄连所含生物碱,如小檗碱)和吗啡
其中,利用邻炔基苯甲醛腙合成H一吡唑并[5
类(如吗啡、可待因)等2
-a]异喹啉衍生物的方法,在近几年来倍受关注。
H-吡唑并[5,1-a]异喹啉类衍生物是异喹啉化
2.邻炔基苯甲醛腺合成Hー呲唑并[5,1-a]异喹
合物中一类很好的例子,它在医学领域已经表现出了啉衍生物
显著的生物活性,如下图( Figure1-1)所示的化合物
自从2009年,丁秋平博士等发现了邻炔基苯甲醛
A,复旦大学吴劼课题组于2010年合成的,属于1ー取腙可以在亲电试剂(如单质碘、单质溴或氯化碘)的作
代H一毗唑并[5,1一]异喹啉类衍生物。该化合物在用下,温和而高效地生成一系列可以稳定存在的4-卤
生物测试中,对细胞分裂周期蛋白25B(CDC25B)、T细代异喹啉氯氨偶极子( Scheme2-1)?,随后还可以在
胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-FPTP)、蛋白硌氨酸礫酸晦过渡金属催化剂的催化下进一步发生偶联反应,引入
1B(PIP1B)表现出良好的抑制能力]。
不同的官能团。
而近些年来,合成此类化合物的方法也层出不穷
6-endo
N R
DCM. rt
12, Br2, ICI
X =I or Br
在之后的研究中,他们又发现当用催化量的路易电试剂时,可以高效地得到4ー位无取代的异喹啉氮氮
斯酸(如三氟甲磺酸银)代替单质碘、溴和氯化碘等亲叶立德( Scheme2-2)。
NR
6-endo
N R
R
Agotf
R2
Doif
14
江西化工
2015年第3期
不论是4-位有取代还是4-位无取代的异喹啉氟甲磺酸银为路易斯酸催化剂,在生成了4-位无取代
氮氮叶立德,均可以利用来与含有不饱和键的化合物的异喹啉氮氮叶立德中间体之后,再在碱的作用下直
发生[3+2]环化反应,构建H-吡唑并[5,1-a]异喹接与端炔进行[3+2]环化反应,合成了一系列2-取代
啉衍生物。
H-吡唑并[5,1-a]异喹啉衍生物( Scheme2-3)si。
之后,陈知远博士等以邻炔基萃甲腙为原料,三
Agotf (10 mol %
R
N Ts
N
DCE. rt
R2
R2 DBU, DCE/CCLA R
R
Scheme 2-3
随后,又分别在单质碘和单质溴的作用下,通过生用6-位的卤素进一步与未端炔烃或取代硼酸发生偶
成4-卤代异喹啉氮氮偶极子中间体,再与丁炔二酸二联反应,从而合成6-位其他取代的Hー吡唑并[5
甲酯或末端炔烃反应,合成6-卤代Hー吡唑并[S,1-a]异喹啉衍生物。
异喹啉衍生物( Scheme2-4,2-5)s?;并可以利
H2CO
NHTS
H3CO2C、
CO2CH3
N TS O
OCH
DCM. 0.C
NAOAC, DCM, rt
H3CO2C、
CO2 CH3
Pdcl2(Pph3)
ET3N, 50C
「2
R
YTR2 Agotf(10 mol%)R'C
DBU. DCM
R
B
R-B(OH)
Pdcl2(Pph3)2, K2CO3
DMF/H2O, 50C
2010年,吴劼课题组利用与以往相似的策略,又发成了一系列1,2-二取代的H-呲唑并[5,1-a]异喹
展了一例邻炔基苯甲醛腙与烯醇硅醚的环化反应,合啉衍生物( Scheme2-6)?。
R
NHR
R
OSIET3 Agotf(10 mol %
Na2c03 (3.0 equiv
R
R2
CHCN/DMF
R
2015年6月
异喹啉骨架的化合物合成研究进展
5
同年,吴劼组利用单质溴的促进作用,使邻炔基苯[5,1-a]异喹啉衍生物( Scheme2-7)?;并发现,当
甲醛腙转化为4一溴异喹啉氮氮偶极子中间体,进而在反应条件改为K3PO作碱、DMA作溶剂、室温时,该反
DABCO的作用下、NMP中、70℃下,与a,β3-不饱和羰应可以给出3-对甲苯磺酰基四氢吡唑并[5,1-a]异
基化合物反应,合成了一系列1ー取代的H-吡唑并喹啉衍生物。
R
DABCO (2.0 equiv)
R
NMP 700C
R
R
R
B
K3PO4(2.0 equiv
N-TS
R
DMA. rt
Yao等也在吴劼组的研究工作基础上,提出了以样实现了1-取代Hー吡唑并[5,1-a]异喹啉衍生物
1,1-二酯基环丙-2-烯作为进攻异喹啉氮氮偶极子的合成( Scheme2-8)n。
的亲核试剂,在Ag0T和RhCI(Ph3)3的共催化下,同
Come
MeOっC
Agotf (10 mol %
Rm
Come Rhcl(Pph3)2(10 mol %
CO, Me
1.4-dioxane/THF. 60.C R
R
Scheme 2-8
2013年,刘洪亮等也利用 Agotf和RhCI(PPh3)3了一系列1-醛基-2一甲基的H-吡唑并[5,1-a]异
的共催化,以2-乙烯基环氧乙烷为亲核试剂,进攻由喹啉衍生物( Scheme2-9)
邻炔基苯甲醛腙原位生成的异喹晽氮氮傌极子,合成
H《CH
NHTS
Agotf(10 mol
R
、∥
Rhcl(Pph3)3(10 mol
DCE. air
R1
R
R
ene
3.邻炔基苯甲醛肟合成含有异隆啉骨架的化合物苯甲醛肟合成含有异喹啉骨架的化合物的方法进行概
除了利用邻炔基苯甲醛腙合成含有异喹啉骨架的述。
化合物外,利用邻炔基苯甲醛肟也能在亲电试剂(如单
2008年,复且大学的丁秋平博士等利用邻炔基
质碘、单质溴或氯化碘)或路易斯酸的作用下发生6-苯甲醛肟在单质溴的作用下发生6-endo环化反应