前药布洛芬扁桃酸酯的合成.pdf

第42卷第10期
应用化工
Vol 42 No. 10
13年10月
Applied Chemical Industry
Oct.2013
前药布洛芬扁桃酸酯的合成
陈卓',冯锁民,杨建全
(1.西安医学院药学院,陕西西安710021;2,西安医学院体育部,陕两西安710021)
摘要:以布洛芬及扁桃酸为原料,经布洛芬酰氯化、扁桃酸苄酯化保护、酯化反应及氢化脱苄反应,以18.1%的总
收率获得了前药布洛芬扁桃酸酯,并获得了扁桃酸中被空间位跙和氢键钝化的α羟基的通用酯化方法。
关键词;布洛芬扁桃酸酯;前药;合成
中图分类号:TYQ463;R9文献标识码:A文章编号:1671-3206(2013)10-1806-02
Synthesis of ibuprofen ester prodrug
CHEN Zhuo FENG Suo-min YANG Jian-quan
(1. College of Pharmacy, Xi an Medical University, Xi an 710021, China;
2. Department of P. E. Xi 'an Medical University, Xi ' an 710021, Chin
Abstract [buprofen mandelic ester was synthesized from ibuprofen and mandelic acid through chlorization
of ibuprofen, benzylation of mandelic acid es fication and debenzylation in an over all yield of 18. 1%
An general method of a-hydroxyesterification on mandelic acid that is deactived by hydrogen bond an
steric effects is obtained
Key words: ibuprofen mandelic acid ester; prodrug; synthesis
布洛芬是一种常见的非甾体抗炎药,其主要副1实验部分
作用为胃肠道刺激引起的消化不良和閏溃疠い。1.1试剂与仪器
扁桃酸(MA)又名苦杏仁酸,化学名称为a-羟基苯
扁桃酸、布洛芬、环己烷、氯仿、冰醋酸、乙醇、二
乙酸,是桃仁、苦杏仁的主要成分一苦杏仁苷的水
氯甲烷、磺酰氯、E2N、苄溴、钯碳均为化学纯。
解产物,是合成很多药物重要的药用中间体,作
YP5O2N型电子天平; Varian Inova400型核磁
为药用原料1942年列入美国药典1。
共振仪(CHCl3-d。为溶剂,TMS为内标)。
研究表明,布洛芬的胃肠道刺激主要是由于布1.2实验方法
洛芬分子上的羧基引起的。本研究将扁桃酸a-
羟基与布洛芬进行酯化反应,有望获得减少布洛芬
1.Et
羧基带来的冑肠道副作用的前药及与扁桃酸发挥协
同作用的挛药,或达到其他药理学、药动学改进的目
(1)
的?,是一类有希望的药物衍生化反应。
1.2.1扁桃酸苄酯(3)的制备100mL装有温度
然而,在笔者此前的研究中,发现扁桃酸@-羟计及冷凝管的三颈瓶中,加入3.5g(23.05mmol)扁
基与芳基烷酸类化合物之间很难发生酯化反应,并桃酸、0.92g(23mml)氢氧化钠及40mL水,室温
容易产生其他杂质,成为此类化合物后续研究的瓶搅拌使溶解。缓缓滴入苄溴3.9g(23mmol),滴毕,
颈?。本文对该酯化方法进行了改进,通过布洛芬升温至回流,搅拌,LC法监控反应至扁桃酸反应
酰氯化、扁桃酸苄酯化保护、酯化反应及氢化脱苄4完。将反应液倒入分液漏斗中,分出有机层,水层用
步反应,成功合成了布洛芬扁桃酸酯。避免了杂质二氯甲烷30mL分3次萃取,合并有机层,蒸去溶剂
的产生,反应条件温和、简单,在进一步研究中切实及少量苄溴,得一淡黄色油状物。用乙醇/水重结
可行,所采取的扁桃酸-羟基酯化反应的改进具备晶,得淡黄色固体4.8g,m.p.106~107℃,收率
在其它产品的合成中应用的价值。
86.3%。
收稿日期:2013-07-09
基金项目:陕西省教育厅自然科学基金项目(12JK0707);陕西省教育厅2012年省级大学生创新创业训练计划项目
201211840014)
作者简介:陈卓(1985-),男,西西安人,西安医学院讲师,从事药物化学研究工作。电话:029-86177548,E-mail
chenzhuoimm@126.com
第10期
陈卓等:前药布洛芬扁桃酸酯的合成
1807
1.2.2布洛芬扁桃酸酯(1)的制备100mL装有基酯化反应在实践中难以成功,成为此类化合物后
温度计的三颈瓶中加入布洛芬5g(24.26mml),续研究的瓶颈。笔者在本研究中将扁桃酸苄酯化,
磺酰氯4.9g(36.39mol,3mL),30mL充分干燥其羧基被保护后无法形成氢键,使α-羟基不再被钝
的二氯甲烷,室温搅拌溶解后,搅拌反应至无气体产化,且扁桃酸苄酯化后溶解性质发生较大改变,易溶
生。减压蒸馏移去溶剂及过量磺酰氯,所余黄色油于大多数有机溶剂,从而避免了杂质的产生。
状物用30mL干燥二氯甲烷溶解,在冰浴冷却下,缓3结论
缓滴入三乙胺5.058(50mol),5.6g
以布洛芬及扁桃酸为原料,经布洛芬酰氯化、扁
(23.05mmol)痛桃酸酯与30mL于燥二氯甲烷。桃酸苹酯化保护、酯化反应及氢化脱反应,以
的混合液体,滴加过程中保持反应液温度不超过18.1%的总收率获得了前药布洛芬扁桃酸酯,并获
10℃。滴毕,升温至回流,搅拌反应,TC法监控反得了扁桃酸中被空间位阻和氢键钝化的羟基的
应至扁桃酸苹酯反应完。用饱和氯化钠溶液洗涤至通用酯化方法,即利用苄基保护扁桃酸羧基后,与酰
中性,蒸去有机层溶剂,得一淡黄色油状物,加入氯化的布洛芬反应成酯。
30mL二氯甲烷溶解,加入0.7gPd/C,室温搅拌下
常压通H24h。滤去PdC,蒸除溶剂,通过硅胶柱参考文献:
层析(展开体系为环己烷:氯仿:冰醋酸
1] Allan H P, Fletcher M. Mechanism of Nsaid-induced
=80:17:3)分离得白色固体,经核磁共振波谱法验
gastoenterpathy J]. Drugs, 1990, 40: 1-11
证为布洛芬扁桃酸酯(化合物1),收率21%,[2] Lanza F L, Royer G L, Nelson R S, et al. The efftects of
HNMR(CHCl3-d。)。
ibuprofen, indomethacin, aspirin, naproxen and placebo
87.36(5H,m),7.19(2H,d,J=6.4Hz),7.06
on the gastric mucosa of normal volunteers[J]. Dig Dis
2H,d,J=6.4Hz),6.12(1H,s),3.78(1H,9,J=
Sci,1979,24:823-828
5.7Hz),2.42(2H,d,J=5.8Hz),1.82(1H,m)
3j许关煜,李敏,刘玲玲.医药中同体手册[M].北京:化
1.2