用-点击化学-法合成新型他克林-四氢异喹啉异二联体.pdf

2011年第19卷
合成化学
Vol.19,2011
第3期,299~303
Chinese Journal of Synthetic Chemistry
No.3,299~303
研究论文
用“点击化学”法合成新型他克林-四氢异喹啉异二联体
郭永彪,刘海波,许明
(防化研究院,北京102205)
摘要:从2-氯乙胺盐酸盐出发,经叠氮化与缩合反应制得9-(叠氯基乙基氨基)1,2,3,4-四氢吖啶类衍生物
(4a-4c);以6-庚炔-1-醇为原料,利用微波反应合成了2-(6-庚炔基)6,7-二甲氧基1-苯基1,2,3,4-四氯异喳
啉(7);4与7通过“点击化学”法合成了三个乙酰胆碱酯酶抑制剂一3个他克林-四氢异喹啉异二联体(1a
1c),其结构经NMR和HR-MS表征,其中1b和1c未见文献报道。
失键词:“点击化学”;乙酰胆碱酯抑制剂;他克林;四氢异喹啉;合成
中图分类号:0626.2;R914.5
文献标识码;A
文章编号:1005-1511(2011)03-029905
Synthesis of Novel Tacrine-tetrahydroisoquinoline Hybrids as
Acetylcholinesterase Inhibitors by Click Chemistry Method
GUO Yong-biao, LIU Hai-bo, XU Ming
Research Institute of Chemical Defense, Beijing 102205, China
Abstract: 9-(triazo-ethylamino) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-acridine derivatives(4a 4c)were prepare
from 2-chloroethylamine hydrochloride by the reaction with sodium azide, then condensation with 9
chlor-1, 2, 3, 4-tetrahydro-acridine derivatives, respectively. 2-(hept-6-ynyl)6, 7-dimethoxy-1-phe
ny-1, 2, 3, 4-etrahydroisoquinoline( was s thesized by the reaction of 6heptine-1-l with POCI
Nal and 6, 7-dimethoxy-1-phenyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline under microwave radiation, respec-
tively. Three acetylcholinesterase inhibitors, tacrine-tetrahydroisoquinoline hybrids(la-1c), were
synthesized from 4 and 7 by click chemistry method. The structures were characterized by NMR and
HIR-MS. 1b and 1c were new compounds.
Keywords click chemist; acetylcholinesterase inhibits; acrine; etrahydrisoquinoine; synthe
他克林( Chart1)是美国DA批准的第一个剂!],双他克林是其中的代表性化合物。
用于治疗阿尔茨海默症的药物。他克林虽然作用
Sharpless课题组“-?在研究靶向诱导合成
明显,但肝毒性较大,尤其会引起转氨酶水平升时,将“点击化学”?引入乙酰胆碱酯酶抑制剂
高,从而限制了其临床应用,这促使人们不断对其的合成中,发现syn- 12/PA6,syn-T7PQ-A6和
进行结构改造,以期获得治疗效果好、副作用低的syn- TZ2PIQ-A5(Chat1)的抑制活性达到10-
候选药物。近年来,人们以他克林作为与乙酰胆mol?L。 Bourne等?通过sym-1z/PA6与胆碱
碱酯酶的外周位点或中心位点结合的片断,合成酯酶复合物的晶体结构证明,m-IZ2/PA6
了大量具有双重作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制不仅与乙酰胆破酯酶的外周位点和中心位点结
收稿日期:20103-15;修订日期:2011-08-26
作者简介:郭永彪(1985-),男,汉族,河北石家庄人,研究实习员,主要从事有机合成研究
万方数据
300
合成化学
Vol.19,2011
Ame
SNHI
H
Me
Tacrine
SYN-TZ2P1Q-A5
CI
N
HCL1?H2NV
NAN3, H20
80℃,12bHCI?H2N-へ
N
X
Nal, phenol, 3 h
E-OH
POCL
s0℃,30min
microwave. 1 h
/OME
(A-OME(6)
OME Aa .4e, Cuso, SH20, Naasc
CH, CN, microwave. 10
BUOH/H,O rt 5 h
Ome
OM
NN N
H
6-CLI
8-C
Scheme 1
合,而且连接链中的三唑环与乙酰胆碱酯酶芳香 Varian VMS600M型核磁共振仪(CDC↓为溶剂
峡谷中部的氨基酸形成氢键并相互堆垛。这说明TMS为内标);TSQ7000型质谱仪; Varian CP-
三唑环不仅起到连接构建基团的作用,而且是一3800型气相色谱仪(CC);LC/ MSDTOF液相色
个大大促进与蛋白质结合的药效团。
谱-质谱联用仪(LC-MS); CEM DISCOVER型微
本文拟通过“点击化学”法将三唑环引人他波反应仪。
克林二联体中,以期得到具有三作用位点的乙酰2-氯乙胺盐酸盐,3(の和6?按文献方法
胆碱酯酶抑制剂,从而提高抑制活性和选择性。合成;硅胶200目~300目,青岛海洋化工厂;其
基于此,本文设计并合成了3个他克林-四氢异喳余所用试剂为市售化学纯或分析纯。
啉异二联体(1a~1c, Scheme),其结构经NMR
和HR-MS表征。其中1b和1c未见文献报道。12合成
合成路线如 Scheme1所示:从2-氯乙胺盐酸盐出
(1)2-叠氮乙胺(2)的合成
发,经叠氮化与缩合反应制得9-(叠氮基乙基氨
在反应瓶中加水50mL,2-氯乙胺盐酸盐5.8
基)-1,2,3,4四氢吖啶类衍生物(4a~4e);以6.g(S0ml)及叠氮化钠6,5g(100mo),搅拌
庚炔1-醇为原料,利用微波反应合成了2-(6庆于80℃反应12h。冷却至室温,用20%NaOH溶
炔基)6,7-二甲氧基-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉液调至pHe10,用乙迷(3x50mL)萃取,无水
(7);4与7通过“点击化学"法合成了1。
Na2S02干燥,分馏收集83℃-85℃馏分得无色
油状液体2,产率89.3%。
1实验部分
(2)4的合成(以4a为例)
在反应瓶中加人苯酚3.76g(40mmol),9-
1.1仪器与试剂
氯1,2,3,4-四