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第27卷第12期
化学研究与应用
Vol 27. No. 12
2015年12月
lemical Research and Application
Dec.,2015
文章编号:1004-166(2015)12-1867-03
苯甲酸阿格列汀的合成
江洁滢,游莉”,邓思思,邓俊丰,刘瑜,张晓
(四川抗菌素工业研究所,四川成都610052)
摘要:本文以邻溴甲萃为原料,经惟化偶联,自由基反应,烷基化反应,取代,成盐5步制得二肱基肽酶IⅣ
(DP-V)抑制剂苯甲酸阿格列汀,所得目标化合物经质谱,核磁共振氢谱确认,总收率达31.5%。
关键词:二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;苯甲酸阿格列汀;合成
中图分类号:0626.41文献标志码:A
Synthesis of alogliptin benzoate
JIANG Jie-ying, YOU Li", DENG Si-si, DENG Jun-feng, LIU Yu, ZHANG Xiao
( Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, Chengdu 610052, China
Abstract: Alogliptin benzoate was synthesized from -bromotoluene by catalytic coupling reaction, radical reaction, alkylation reac-
tion, substitution reaction and salt-forming The target compound was identified by MS and H-NMR, and the overall yield was
31.5%
Key words: dipeptidyl peptidase IV inhibitors; Alogliptin benzoate; synthesis
由于糖尿病已成为全球性健康的焦点,因此腈发生烷基化作用,然后在氢化钠作用下与碘甲
该领域研究较热,其中DP-IⅣ抑制剂表现出良好烷发生取代反应生成化合物5,5在碱性条件下与
的活性和耐受性,2010年4月日本厚生劳动省批R-3氨基哌啶双盐酸盐发生取代反应生成化合物
准DP-IⅣ抑制剂苯甲酸阿格列汀作为治疗Ⅱ型6,6在乙醇中苯甲酸成盐制得化合物1。该方法
糖尿病的药物上市。
使用了氢化钠和溴化锂试剂,操作条件要求苛刻,
苯甲酸阿格列汀( Alogliptin benzoate,1),化学同时碘甲烷有毒,不适合工业化生产。方法2:以
名为2-[6-(3(R)-氨基哌啶1-基)-3-甲基-2,4-双3-甲基6-氯尿略啶为原料,在破性条件下与2-溴
氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈苯甲酸甲基苄腈发生烷基化反应生成化合物5,然后与
盐,是由日本武田制药开发的一种选择性的丝氨R-3-氨基哌啶双盐酸盐发生取代反应制得化合物
酸蛋白酶DPP-IV抑制剂。呵格列汀作为一种6,6与苯甲酸成盐制得化合物1,该方法直接使用
DPP-V抑制剂,通过选择性抑制DPP-IV而减少2-溴甲基苄腈,生产成本较高,市场供应有限。
GIP-1在体内失活,增加体内GLP-1的水平,从而
本文参考文献51,探索设计出了一条操作简
降低血糖。
便,收率较高,适合于工业应用价值的路线(图
目前合成阿格列汀的路线有2条I[45,方法1),即以邻溴甲苯为原料,经无毒的亚铁氯化钾上
1:使用6-氯尿嘧啶为起始原料,在氮气保护和0℃C氯基,自由基取代,烷基化,取代反应等5步制得
条件下,用氢化钠和溴化锂做试剂,和2-溴甲基苄苯甲酸阿格列汀。
收稿日期:20150504;修回日期:201507-29
联系人简介:游莉(1962-),女,研究员,主要从事头孢和氨基糖甙类抗生素的合成与应用研究。E-mail: lilyyou266@sina.om
1868
化学研究与应用
第27卷
Br K; [c(Cvo, Pd(OA)2. DPPF
NBS AIBN
Cclu
)()
N
K CO3.UA- Waler
NHっ
图1苯甲酸阿格列汀(1)的合成
Fig I The
of Alogliptin Benzoate
7.34(m,2H),2.55(s,3H)
实验部分
1.2.22-溴甲基苯腈(4)的合成将2.7g
(23.05mmol)化合物3,M-溴代丁二酰亚胺(NBS)
试剂和仪器
4.51g,偶氮二异丁腈(AIBN)0.3g加入到三颈烧
邻溴甲苯(国药试剂),R-3-氨基哌啶双盐酸瓶中,氮气保护,加入20mL无水四氯化碳溶液,升
盐(阿拉丁)其余所用试剂均为市场可以直接购买温到60℃,TLC跟踪至反应结東,冷却至室温,抽
的市售分析纯。核磁共振仪(400MHz,瑞士 Bruker滤,洗涤潓饼,减压旋干溶剂得到淡黄色油状刺激
公司)、质谱仪(安捷伦SS.33-5975 B inert XL EL性的液体4,在没有进一步纯化下直接用于下一步
CMSD)、WRS-1B数字熔点仪(上海精密科学仪器反应。
有限公司,温度计未经校正)、ZF-20C暗箱式紫外
I H-NMR(400M, CDCL, )8(ppm) 7 68(d, J
分析仪(上海宝山顾村电光仪器厂)、R-114型旋7~6Hz,1H),7.52-7.63(m,2H),7,.42(td,J=7.5,
转蒸发仪( Buchi Rotavapor)、 DISB-10/30低温冷1.5Hz,1H),4.65(s,2H)。
却液循环泵(郑州长城科工贸有限公司)、852型1.2.32-(6-氯-3甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H
恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)、SHZ-嘧啶-1-基甲基)苄購(5)的合成称取3-甲基6
D(Ⅲ)型循环水式真空泵(郑州长城科工贸有限氯尿嘧啶4.07g(25.4mmol)于三颈烧瓶中,加入
公司)、2K82A型真空干燥箱(上海生银医疗仪器20mL二甲亚砜(DMSO),于30℃搅拌20min至溶
仪表有限公司)。
液澄清,添加碳酸钾3.9g,继续揽拌10min,待用。
1.2合成实验
将化合物4溶于5 ml DMSO中,缓慢滴加入上述
1.2.1邻甲基苯腈(3)的合成于N2保护条件待用反应液中,升温至60℃,搅拌2h,冷却,加入
下,将亚铁領化钾9.5g(25.8mml)和碳酸钠3g(130mL水稀释,用乙酸乙酯(20mLx3)萃取,饱和食
equal)置于三颈烧瓶中,加入20mLN-甲基吡咯烷盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋蒸干溶剂,得
酮(NMP),然后向反应液中缓慢滴加滴加邹溴甲淡黄色粗产品6.56g,用二氯甲烷和正庚烷重结
苯5g(29.2mmol),于50℃搅拌10min,后加人醋酸晶,得白色晶体5,4.45g(产率70%),mp-(138-
钯(Pd(OAc)2)2.5mg(0.05ml%)和1,1'-双(ニ143℃)。H-NMR(400M, Dmso-ds)8(Pm):7.90
苯基膦)二茂铁(DPF)Smg(O.1mol%),搅拌,快(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.72(td,J=7.8,1,2Hz,
速升温至125℃,过夜,C跟踪至反应基本完全,1H),7.53(t,J=7.6Ha,1H),7.43(d,J=7.9Hz,
冷却,