胆酸螯合剂类降胆固醇药物研究进展.pdf

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中国医药工业杂志 Chinese Journel of Pharmaceuticals199x10
M
综述与专论
い496^477酸合剂类降胆固醇药物研究进展
许关煜, Michael Ahlers, Axel Walch: Ahler5
MR9172、6
上海医药工业研究院,上海20000" Central Eesearch, oechst AG,6230 Frankfurt am Main 80(FKG)
摘要介绍多种类型段螯合剂(包括带烷基季铵盐、苄基季铵盐、咪唑盐活性基困的阴离子交换树
脂)、在聚合物骨架和官能田间引入间隔基团的树脂以及若干新类型骨架的树脂的制备、结构特征、胆酸结
合活性、降固醇活性等。对树胐吸附甩醱过程中的选择性和位阻作了讨论。
关键词鏊合剂阴离子交换树脂降胆囿醇(血賭)活性胆酸阴离子结合选择性疏水交互作用
訛阻
胆酸蓝怒?),用但国醇
冠心病已成为对人类健康威胁最严重的30g/d,分2至3次于餐前服用。长期给药
疾病之一。世界范団的流行病学研究证明,冠血像总胆固醇水平下降10~30%,低密度脂
心病发病与许多独立的危险因素有关,特別蛋白下降10~35%。因不被吸收,不进入全
是血浆高液度胆固醇(高胆間醇血症)。离子身循环,故安全可靠。但两者都具有严重缺
交换树脂是公认有效的高開血症治疗剂和首
:1.剂量过大并有氨臭味,使病人难以忍
选药物。这类柎脂具有结合照酸扯(胆醇主受,特别是非重危病人,往往不愿服药;2.明
要代谢产物)的作用,故确切地当称之为胆酸显的肠閏道副作用,如消化不良、便秘、恶心、
盐鳌合树脂。甝酸以盐的形式存在于小肠中。腹痛、痔疮、肛裂、疝加剧等,给长期用药带来
它是在肝脏中由胆固醇形成,通常储存于胆困难。故许多国家的药厂和研究机构一直在
痿中,需要时被释放帮助消化。它在肠道被致力于开发新的胆酸盐整合剂,并取得了显
吸收后重新回到肝胜。损耗的胆酸可通过著进展。
肝脏内的胆醇氧化得到补充。胆酸盐鏊合
研制该两药替代品的主要目标是大幅度
树脂带有阴离子交换基团、在所道中与胆酸降低剂量,减少乃至消除副作用。就A1而言,
盐阴离子结合,随类便排出,它使胆酸的肠肝有以下途径:1,提高整合剂的离子交换容量
循环受到于扰,促进了胆固醇在肝细胞中的一采用结构简单的“轻型”聚合物骨架,引
转化,从而使血浆胆固醇水平下降。这是胆入活性更强的离子交换基团:2,使离子交换
酸盐熬合树脂比较明确的作用机制。
基団充分发挥作用:合成微孔网络状的聚合
已有两种广为应用的胆酸盐合树脂考物;在交换基团和聚合物骨架之间引入空间
来烯胺(消胆胺, Cholestyramine,A*)和考臂;以及优化聚合物结构,使离子交换基团密
来替泊( Colestipol,*)载入美國药典第度合理化和分布均匀化;8,增加对胆酸阴离
XX版。前者是季铵甲基取代的苯乙烯
子结合的选择性。
乙烯苯的共聚物,后者则为二乙基三胺和环
本文拟对正在临床硼究和开发的胆酸盐
氧氯丙烷的共聚物。炳者都为粉状,不溶于鳌合树脂(表1)择要作一简介并对螯合剂与
送药工业二
水,可悬浮在果汁或混于浆状食物中给药,剂胆酸阴离子结合的选择性及螯合过程空间障
量都相当大,前者为5~24g/d,后者为5
春为表中编号,下同
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中国医药工之杂志 Chinese Journ:. 1 of Pharmaceuticals1932,2a(10)
表各种类型的胆酸發合剂
高品名或代号(千发厂商)
ECHCH-
Al: Cholestyramine [1, 2](Formenti:
A:: Colepor, Colestrolls,: (Formenti
H/CH_ECH且马
十
CINCH,
CH2 N(CE3)3-CR
CH
- CHACI?ヨ
XO( CH:)0N(CH3)
ECHICH
(Smith Kline French [7
CH2)AN( C-FF3)3-CT
- ECH CH?
(Mitsubishi Yuka)r&J
∥十
R
Cエ「
RR. CI
ECHCH
+CHH
COOC114123N(C1T3)3. C
环氧两垸交联的二配基三武四亚乙基五
Colestipol, Calestid(Upjohn)01,11
手铵化的
2-甲基唑与环氧氯两気的空联职
XCI-196(Mitsubishi Kasei13j
二乙胺基乙基取仕的交联徳聚
I*olidexide( Pharmacia AB) 14]
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472
国医寄工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals1992,(10)
续上表
绵号
向品名或代号(开发」商)
二二基乙基葡紮
e:xide. Pulidex _15. IR-( Pharmaceu
ticals [Ld: Fargal-pharmasint)
季二特
(MLL Laboratories PL, C)-17.
g-(N,NNー三日基露基)-羟丙基木质素
? CH2CH
NHCH CHCH9N(CH13)3.Cr
i
-= N+-
碍的克服等问题作一讨论。
容量(EC)(1.2~2.5mneg/g)都远低于A
微孔考来烯胺(A2)
(3,3meg/g),但在动物试验中,抑制血浆胆
意大利的 Simone等合成了一种微孔的固醇升髙的作用较后者强得多。在小鼠的降
考来烯,以期提高其胆酸结合量和降血脂胆固蹲試验中,喂食高胆醇料的小鼠,在
效果,名为 Cholepor。其交换容量、比表面、侗料中添加上述树脂2%,血浆胆固醇升高
孔径、孔隙率都较A1优越。体外试验胆酸结的抑制率分別为84.0~96.3%,A1对照组为
合量较A1高1~20%,结合速率明显加快。65.7%。在体重3kg的雄性家兔每天给予富
初步临床试验证期,用较低剂量即可达到降胆固醇饲料100g,2周后饲料中分别加入
血脂效果,副作用也较小。曾对20名?A型种芳基季铵盐树脂0.23~0.5%,对照组加
高脂蛋白血光病人进行为期3周的临床观察入A1%。血浆胆固醇水平升髙的抑制率,试
其中8人曾用A1治疗过,但因副作用而停验组为29,9~53.4%,对照组用药量虽大于
药)、4例为6g/d,胆固醇下降20%;13例试验组,但抑制率仅3,5%。尤其有意义的
以9g/d剂量已足够;1例为严重的家族性高是对低度脂蛋自的抑制,三个试验组分别
胆固醇血症,剂量由9g/d起增至1うg/d,为30.1~53.8%,而A1对照组却仅2.7%。
血清胆固醇水平降至正常。2例因故退出试
具间隔基团的离子交换剂
验:此树脂因处于湿态,季铵盐基团较稳定,
Sugi等以大孔苯乙烯-二乙烯苯共聚物
放无氨味。现意大利 Formenti公司已将其作起始原料,先用-氯代氯进行 Friedel
定名为 Colestrol,在意大利上市
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