mToR通路参与脓毒症亮氨酸抵抗的研究进展.pdf

医学研究生学报2014年12月第27卷第12期 7 Med Postgra,Vol.27,No.12, December,2014
311
综
AMPK/mTOR通路参与胺毒症亮氨酸抵抗的研究进展
刘文飞综述,朱振新,颜荣林审校
摘要]脓毒症可导致机体蛋白质合成显著抑制,产生亮氨酸抵抗。蛋白质合成由mTOR磷酸化核糖体蛋白p70S6激
酶1(p70S6K1)和真核细胞翻译抑制因子4E结合蛋白1(eIF4E-BP1)进行调控,AMPK作为负向调节mTOR的重要信号分子,
在脓毒症状态下存在活性异常。文中就AMPK/mTOR通路与脓毒症亮氨酸抵抗的相关研究进展进行综述。
[关键词]AMPK;mTOR;脓毒症;亮氨酸抵抗
[中图分类号]R459.7[文献标志码]A[文章编号]1008-8199(2014)12-131104
AMP/MTOR pathway and leucine resistance in sepsis
LIU Wen-fei reviewing, ZHU Zhen-xin, YAN Rong-lin checking
Department of Gastrointestinal Sur e, Shanghai Changheng Hospital Affiliated to the Second Military Medical U
niversity, Shanghai 200003, China
[Abtract J Sepsis leads to inhibition of protein synthesis, known as luine rsistance. MTOR regulates protein symh esis by
Phosphorylation of $6KI and 4E-BPL. AMPK is an important negative regulator of MTOR and its activity is in an abnormal state in sep
sis. This review briefly discusses the AMPK/MTOR pathway in Sepsis-induced leucine resistance
I Key words I AMPK; MTOR Sepsis; Leucine resistance
养信号过程中处于中心节点的位置,是目前已知的
可感受亮氨酸刺激的信号分子,并通过真核细胞翻
脓毒症作为外科最常见的临床综合征之一,不译抑制因子4E结合蛋白1(eIF4E-BPI)和核糖体蛋
仅导致机体出现明显的分解代谢,体内合成代谢亦白p7096激酶(p70S6K1)等下游分子启动细胞内蛋
被显著抑制,产生亮氨酸抵抗。此时,细胞对亮白质合成过程3】。AMPK艨苷酸活化蛋白激酶作为
氨酸敏感性降低,正常情况下由亮氨酸刺激引起的 OR的负向调控信号分子,可直接感受细胞内能
细胞蛋白质合成能力明显下降,并且不能被富含支量状态,参与调节生物合成与代谢4-31。目前已有
链氨基酸的营养支持治疗所逆转?。尽管目前外研究证实,AMPK对mTOR的调控障碍可导致包括
科营养支持技术已取得长足进步,肠外肠内营养在胰岛素抵抗、高脂血症等在内的多种代谢性综合征
临床已得以广泛应用,但仍不足以改变患者脓毒症的发生,并可能成为治疗相关代谢障碍性疾病的新
状态下负氨平衡的发生与瘦肉体质量的持续降低,的药物靶点0-?。文中就 AMPK/MTOR通路参与
并由此导致伤口愈合延迟、机体免疫力下降以及多脓毒症亮氨酸抵抗的作用展开综述。
器官功能衰竭等一系列并发症的发生。因此,纠正
脓毒症状态下的亮氨酸抵抗,是目前外科营养支持1mTOR与脓毒症亮氨酸抵抗
领域所面临的重大课题
mTOR处于机体营养代谢信号系统的中枢环
MTOR喃乳动物雷帕素靶蛋白在整合机体营节,通过整合体内多条信号通路,调控细胞的合成代
基金项目:国家白然科学基金(81100629);黎介寿院士肠道屏障研究
谢与生长刚。mTOR接受上游信号发生硣酸化后
专项基金(JS_201009)
磷酸化下游的elIF4E-BPI、eIF4E从elIF4E-BPI1复合
作者单位:2000上海,第二军医大学附属长征医院胃肠外科[刘文体上释放,与eIF4G结合形成eIF4F复合物。elF4F
飞(医学博士)、朱振新、颜荣林
复合物通过辨认mRNA转录模板上m7GppX帽状
通讯作者;颜荣林,E-mlil:yantongling@163.com
结构,促进405核糖体复合物结合到mRNA?。
1312?
医学研究生学报2014年12月第27巻第12期 J Med Postgra,ol.27,No.12, December,2014
同时,磷酸化的mTOR还激活S6K1,后者可磷酸化表现出低水平的4E-BP1与S6K1礫酸化,以及肌肉
核糖体蛋白S6,促进40S核糖体辨认结合mRNA上IGF- I MRNA水平的降低与L6mRNA水平的升
5'- terminal oligopyrimidine tract(5'-TOP)序列?。高,说明mTOR异常导致的亮氨酸抵抗中,胰岛素
因此,mTOR通过磷酸化eIF4E-BP1与p70S6K1,促抵抗并非始动因素。
进翻译起始复合物的形成,启动真核生物蛋白质合
2AMPK/mTOR通路与毒症亮氨酸抵抗
成过程。
mTOR通过整合多条细胞内通路发挥营养调控
AMPK是PKB和亮氨酸之外对mTOR发挥调
作用。首先,胰岛素信号通路通过蛋白激酶B节作用的信号分子,同时也是体内负向调节mTOR
(PKB/AKT)发挥对mIOR的正向调节作用。胰岛的信号分子,它至少在两个水平实现对mTOR进行
素受体在与胰岛素结合后募集胰岛素受体样物1/2负反馈调节。一方面,通过磷酸化TSC2(Ser-1345
( insulin receptor substrates1/2,IRS1/2),IRS略氨位点)增强Rheb-CAP活性,间接抑制mTOR活性;
酸发生自身磷酸化并一步通过PI3K、PKB/AKT实另一方面,通过礫酸化 MTORC1中 Raptor亚基直接
现向mTOR复合体的信号传导。PKB发生磷酸抑制mTOR活性。AMPK淅性降低时,由于其对
化后,一方面通过磷酸化mTOR复合体1( m!OR MTOR的负向澗控作用减弱,机体对亮氨酸刺激敏
complex1, MTORC1)中的PRAS40亚基,直接激活感性增加,由亮氨酸刺激诱导的蛋白质合成作用得
m TORC1,另一方面通过磷酸化TSC2抑制Rheb-以加强2の;而利用 AICAR、 metformin等激活AMPK,
CAP活性,间接激活 MTORC1「2。其次是亮氨酸信则可出现elF4E-BP1、p7056K1酸化水平的降低
号通路。关于亮氨酸信号通路如何通过刺激mTOR以及由于机体对亮氨酸刺激不敏感而导致的细胞蛋
加强蛋白质合成的机制目前尚不清楚,但是研究显白质合成障碍2。在细胞水平上使用 compound C
示,亮氨酸可能通过hVps34和MAP4K3两条途径阻断AMPK后,则表现出相反的效果,即4E-BP1、
礫酸化mTOR,进一步通过eIF4E-BPL与p70S6K1S6K1酸化水平的升高以及细胞蛋白质合成速度
启动蛋白质合成3-#。亮氨酸信号通路与胰岛素得以纠正,这些提示AMPK负向调控mTOR参与
信号通路磷酸化mTOR构成了真核细胞蛋白质合蛋白质合成的调节の。但目前已发表的