一种合成柔红霉素糖基类似物的新方法.pdf

第22卷第5期
化学研究
中国科技核心期刊
2011年9月
CHEMICAL RESEARCH
hxy(@henu.edu.cn
种合成柔红霉素糖基类似物的新方法
路',朱静,赵文就
(商丘师范学院化学系,有机新材料合成重点实验室,河南商丘476000)
摘要:与很多蒽环类抗生素一样,柔红霉素分子中含有3-氨基-2,3,6-三脱氧已糖单元,糖基部分对药物分子
的活性起着至关重要的作用.本文介绍了一种合成柔红霉素糖基类似物的新方法
关键词:蔥环类抗生素;柔红霉素;脱氧已糖
中图分类号:O629.11
文献标志码:A
文章编号:1008-1011(2011)05-0070-04
A divergent approach to synthesize daunorubicin analog
LI Lu, ZHU Jing, ZHAO Wen-xian
Key Laboratory of New Organic Materials Synthesis, Department of Chemistry,
Shangqiu Normnal University, Shangqiu 476000, Henan, China
Abstract: 3-azido-2, 3, 6-trideoxy-i -hexose is exited in the molecule of daunorubicin. It plays a
vital role in the biologic activity of daunorubicin. A divergent approach to synthesize daunou-
bicin analog was reported
Keywords: anthracyclines; daunorubicin; deoxy-hexoses
许多蔥环类抗生素具有很强的抗肿瘤活性,其中柔红霉素主要用于治疗白血病、淋巴瘤以及多种固
体肿瘤,包括乳腺癌、小细胞肺癌、宮颈癌等.DNA嵌入和拓扑异构酶I被认为是蒽环类抗生素的主要细胞
靶3-4.分子中稠环芳香结构是螺旋DNA嵌人单元,而氨基糖部分则位于DNA螺旋的小沟区,使碱基对的
疏水面与药物的疏水面邻接形成疏水键,带正电荷的氨基与带负电荷的磷酸基之间形成离子键一?,从而使
药物与DNA形成牢固的复合物,破坏DNA的模板功能,继而抑制DNA和RNA的合成.结构中的糖基部
分对其药物活性起着至关重要的作用.
近年来,药物化学工作者通过修怖柔红霉素糖基部分得到了一些具有生物活性的先导化合物-?.这
些研究表明,改变柔红糖胺( daunosamine)的结构很有可能获得生物活性良好,且具有一定抗耐药性的先导
化合物
柔红糖胺的3位异构体(3 epi-daunosamine)不存在于天然产物中,曾作为一种在合成其他氨基糖的副
产物被分离出来".而第一次对3- pi-daunosamine进行全合成是在1978年,由两位化学家完成的23
1997年 Socha等人经过多步反应合成柔红糖胺,但收率很低.本文作者介绍了以L-diO- acetylrhamna
(3)作为起始原料,通过四步反应,以较高的收率合成被保护了的柔红糖胺及其3位异构体的方法,反应条件
温和,分离容易.并合成了一种柔红霉素糖基类似物(图1,2a)
实验先由L- di-o-acetylrhamnal出发经 Ferrier重排合成化合物4a15,脱保护后,经 Mitsunobu反应合
成化合物5l,再经叠氮化反应和叔丁基二甲基氯硅烷保护后合成目标化合物1和2的混合物,收率为
34%,该混合物经硅胶柱层析分离可以得到纯净的化合物1和2.化合物2可直接作为糖基供体来合成柔红
收稿日期:2011-05-08
基金项目:国家自然科学基金资助项目(20972091);商丘师范学院教育教学改革研究资助项目
作者简介:李路(1983-),男,硕士,助教,研究方向为有机合成.?通讯联系人,E-mail:squill@yahoo.cn
第5期
李路等;一种合成柔红霉素糖基类似物的新方法
7
霉素的3'位类似物
o OH
OH
OH
OMEO OH
N3
HO
NH
HO
daunorubicin
图1柔红素及其类似物
Fig. I Daunorubicin and its analog
Hc
H C
OME
OH, Pphg, DEAD H] C
m RO
CH; OH, CH2C12, Rt Sh
dry THF, 0C, 12h
4a: R=A
4b: R=H
Hy
Ome 1)NAN;, HCL, ACOH
2h"、日:Z07oTB
HCZQプ~oTBs
2)TBDMSCL, imidazole,
dry CH2C12, 20 C, 2h
TMSOTF
H+BZのoプ OTBS CHCI
H
6h
Ome O OHOH
OME O OH
O OH
Aco
1moれKっC
OH
CHIOH
OME O OH
N3
图2柔红素类似物的合成
Fig 2 Synthesis of daunorubicin analog
实验部分
1.1仪器和试剂
HNMR和CNMR数据均使用 Bruker AC-400NMR核磁共振仪记录.实验中使用的所有化学试剂
与溶剂均为分析纯试剂,其中一些试剂在使用前做无水处理
1.2化合物的合成
化合物4a和5的合成
先将430mg(2mmol)化合物3溶解在4mL干燥CH2Cl2和0.5mL干燥甲醇混合溶液中,随后将140
mg无水ZnCl2(1mmol)加入上述溶液中,室温搅拌5h,加人饱和 NAACC2溶液2mL,分出有机相,并用水