苯乙酸在β-内酰胺类抗生素生产中的循环利用.pdf

维普资识
第36卷第7期
化工技术与开发
Vol 36 No.7
2007年7月
Technology&Development of Chemical Industry
Jul.2007
苯乙酸在β-内酰胺类抗生素生产中的循环利用
李丽娟
(河北化工医药职业技术学院制药工程系,河北石家庄050026
摘要:综述了青霉素、6-APA、7-ADCA及苯乙酸的科研、生产状况,阐明了苯乙酸在β内酰胺类抗生素生产
过程中的作用,指出做好苯乙酸的回收和再利用工作,实现循环经济的重要意义。
关键词:苯乙酸;膏霉素;β内酰胺;抗生素;循环经济
中图分类号:TQ245.121Q465.1
文献标识码:A
文章编号:1671-9905(2007)07-004-04
苯乙酸( phenylacetic acid,简称PAA)是重要的采用发酵、提炼两步工艺法,在发酵阶段,需加人前
医药、农药、香料等有机合成中间体,我国年結要量体物质。前体物质一部分作为苯乙酰基结合到青霉
约2万t,其中约80%用于合成青霉素G。、β内酰素分子中,成为其侧链,另一部分作为养料和能源被
胺类抗生素由于其良好的抗菌活性与较小的毒副作利用。可用的前体物质有PAA、苯乙酰胺等,其中
用,是目前用量最大的一类抗生素。它分为青霉素由于苯乙酰胺对菌种的毒性大,青霉素产量低,所以
类( Penicilin、头孢菌素类( Cephalosporins)以及非主要应用的仍是PAA。
典型β-内酰胺类,其中前2种应用最为广泛。据统
国外报道有PAA酯类、醇类作为前体,并证实
计,在目前,我国抗生素类药销售总额中,半合成青某些酯类有较好的效果。国内首先由山东师范大学
霉素、头孢菌素类产品已占50%左右的份额,占总合成PA月桂醇酯,应用于青霉素发酵摇瓶和实验
用药金额的15%左右,且随着人们生活和医疗水平罐,但由于PAA月桂醇酯作为前体时,首先要分解
的不断提高以及老龄化社会的逐步形成,其需求量成PA,然后オ能被产生菌合成PG时利用,所以在
将继皴增长?。
生长旺盛时期要加人苯乙酰胺作为补充前体,再加
该类抗生素中最关键的是青霉素G(简称PG)。入0.01%的洁尔灭4?。这些报道都未见应用于工
由PG裂解可得6-氨基青霉烷酸(简称6-APA);由业化生产。
PG扩环、裂解或头孢菌素C直接裂解可得7-氨基?1.26-APA及7-ADCA的生产、科研
3去乙酰氧基头孢烷酸(简称7-ADCA)。6-APA是
在工业生产中6-APA由PG裂解而得。20多
半合成青霉素的主要母核,7-ADCA是半合成头孢年来,人们对6APA的生产工艺进行了大量的改
菌素的主要母核,在其生产过程中,均有副产物进5-?,如不经过PG盐而是直接用PG萃取液裂
PAA产生,溶解在废液中?。由于废液成分复杂,解,用连续超滤代替有机溶剂苯取和中间青番素盐
PAA含量低,致使其回收困难,而且要达到较高质的分离,改进结晶方法等,但各种方法的关键步骤仍
量标准,实现循环利用则难度更大。
然是PG经裂解脱去PAA。其化学反应式如下
我国PAA的生产技术落后,污染高,成本亦高。
因此,做好PAA的回收和再利用工作,实现循环经
S CHA
济,符合我国国情,具有很好的经济效益和社会效
CH2COFN
Hoo
CH
COOH
1青霉素、6-APA及7- ADCA的生
产、科研
H2I
a
CH2COOH
1.1青霉素的生产、科研
COOH
苯乙酸
目前,国内、外PG的生产工艺都比较成熟,均
6-APA
基金项目:河北省教育厅自然科学指导性课题(22006417);河北化工医药职业技术学院资金资助课题(0607)
作者简介:李丽娟(1966),女,河北省石家庄市人,硕土,副教授,主要从事制药工程领域的教学与科研工作,电话:0311-
85110204,E-mail:lilijuansz(@tom.com
收稿日期:2007-03-12
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第7期
李丽娟:苯乙酸在β-内酰胺类抗生素生产中的循环利用
随着半合成头孢菌素的迅速发展,7-ADCA的解法或酸性水解法制成苯乙酸粗品,经精制而得产
c
生产方法也备受关注。20世纪70年代,出现了以品。
江
PG为原料的化学法合成法,90年代出现了化学-酶
此法的总生产成本约为1300、该法虽苏
法,近年来,随着生物合成技术的进步,出现了全高然反应条件温和,工艺简单,但也存在诸多缺点:①长
法和发酵法7-?。
原料氰化钠及中间体苯乙腈均为剧毒物,且合成过
但是,由于生产工艺、设备等原因、,全酶法和发程中会产生易挥发性剧毒物;の废水污染严重C苯ノ文
辞法还不能用手大批的工业化生产:。目前,世界乙合成工序收率不高,一般只有0%-5%:衡
各国普遍使用的方法是化学酶法,即以PG为原料PA产品常存在剧毒的游离氯化物,对下游产品生器
经氧化反应制得青霉亚矾然后在催化剂的存在下,产不利等。此法在一些发达国家如美国、徳国、意大中
经扩环重排反应得到扩环酸,扩环酸再经酶催化裂利、日本等国已被淘汰。
国
解脱去PAA得到7-ADCA?。其化学反应式如下
2)苯乙職胺法。以苯乙烯为原料,与氨水、ノア
佳
磺反应生成苯乙酰胺,经水解生成PAA。该法原料品
CH3
2
易得,工艺过程简单,原料和中间体毒性小,但反应牌
复杂,分离难,反应需加压进行,副产物2-苯乙硫醇
气味恶臭,污染严重,且生产成本高,属淘汰工艺。
电
)氯基化法,在化剂作用及较任子
力和温度下,氯苄与CO进行族基化,而后将苯乙酸「吊
S CHI
氧华NT
钠酸化成PAA粗品,经后处理制得PAA产品。
秤
NH- CH3
O
该法对富含O的工业气如黄碎尾气闭电
青霉亚砜
备Pい、生产过程清言,是一种非常有的途的方法,子
但由于在催化剂选择和回收上尚不完善,故目前该
法工业装置发展还不及米乙睛水解法,世界上只有车
Dynamit Nobel公司、 Montedison公司等几个公司实
扩环,重排
H3现工业化。
2.2PAA的应用及市场需求
环酸
PAA是随着青霉素工业的发展而成长起来的,
衡各种专
多年来一直是市场紧缺产品。我国是青霉素生产和
出口大国,近年来生产技术海渐提溶,且由手国外发用
H2
达国家土地价格高、环保要求严、劳动力品费、动力秤
酶裂解
〈aooH
能耗消耗大等原因,迫使国际大医药公司转向中国
萃乙酸
购买PGK及相关产品。目前,世界上PCK总生产「网电
能力约达kに。,主要了商为M公司请公
司、安替比奥公司及中国的华药集团、石药集团
2PAA的生产、科研及应用
等"。我国经过几年价格大战,一些小规模厂家被「ヨX
淘汰,剩下的一些大厂不断扩产,以及国外公司在中
2.1PAA的生产、科研
国设厂,使得PGK总产量形成相当的规模。表1为?
据报道,PAA的合成方法多达十几种0~1),如目前中国PGK生产厂家及生产简况一览表。
ミ,

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