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第二章外源化学物在体内的生物转运
机体对化学毒物的处( disposition)可简单地分成互有关的吸收、分布、代谢及排激四个过程
(ADME过程)。外源化学毒物经与机体接触部位进入体循环的过程为吸收;然后由体循环分散到全身
组织细胞中为分布;在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化的过程称为转化
( biotransformation)或代谢转化:在代谢过程巾可能形成新的行生:物以及分解产物,即代谢产物:最后
外源化学毒物及其代谢物通过排泚过程离开机休。化学毒物在体内的吸收、分布和排过程称为生物
转运( biotranspotation)、。化学物的代谢和排泄合称为消除( elimination)
化学毒物对机体的毒性作用,一般取決于两个因素:一是化学毒物的?有毒性和接触量:二是化
学物或其活性代谢物到达作用部位的效率,而后者与化学毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过
程有关。因此,研究化学毒物在体内的生物转运和生物转化过程,可为了解化学毒物在体内的转归、
生物学效应和作用机制提供可靠资料
在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时问,決定了机体的毒性效应的性质及其强
度。吸收、分布、代谢和排泄过程影响在剋器官中化学毒物的浓度和持续时间
在机体対化学毒物的处置过程中,化学毒物在体内的浓度随时问变化的规律,可用数学方程或动
力学参数米描述:時物动力学( oxicokinetics)的研究对象是机体对化学毒物的作用(ADME过)和鞄器
官中化学毒物或活性代谢物的量。而毒物效应动力学( oricodvnamics)的研究対象是涉及在靶器官内
化学毒物或其活性代谢物与大分子(靶分子)的作用,引起的局部的或整体的毒性效应。
第一节生物转运
外源化学物的吸收、分布和排沚过程是通过生物膜构成的屏障的过程。生物膜( biomembrane)是细
胞膜( cell menbrane,也称质膜)和细胞器膜(如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶体膜等)的总称
极性头部③
亲水性
疏水性
(1)非极性头部
亲水性
糖脂
蛋自碳水化合物链
膜外表面
蛋白分子
细胞
膜内表面
文磷脂双分子层
胆固醇
细胞骨架丝
图2-1生物膜结构示意图
一般将生物膜结构描述为流动镶嵌模型,如图2-1所示。生物膜主要出脂质和蚩白组成,生物膜
表面也含有少量的糖。生物膜的基本结构是连续排列的脂质分了双层,膜蚩白可以是结构白、受体
、载体和离子通道等。:物膜主要有三个功能:隔离功能,包绕和分隔内环境;是进行很多重
要生化反应和生命现象的场所:内外环境物质交换的屏障。生物膜也是·些物的作用,膜毒
现学研究外源化学物对生物肷的毒作用及其机制
被动转运
被动转运( pa,s sive fransport包括简单扩散、滤过和易化扩散一种,见图2-2a示意图
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简单扩散
筒单扩散( simple dil/usion)又称脂溶扩散( lipid
diffision)。大多数化学茸物经简单扩故方式通过生物
膜。化学毒物从浓度较高的侧向浓度较低的·側经脂
毒物分子
质双分子层进行扩散性转运。简单扩散方式的条件是:
膜两侧存在浓度俤度;化学毒物必须有脂浴性
载体蛋白
化学声物必须是非电状态。简单扩散方式不消耗能[ HIK)W(DXKT"电度
量,不需载体,不受饱和限速与亮争性抑制的影啊。
外源化学物经简单疒教方式的扩教速率R遵从
单扩散强制护散
ick定律:
动运输
主动运输
R-k.A(C-c,d
幽2-2a化学持物的主动与被动运输
K一打散常数
膜的雨积
(c1c2)外源化学物在膜炳侧的浓庋梯度
d膜的厚度
其中最主要的是浓度梯度。
被动扩散依赖」外源化学物溶解」膜的脂质,因此具有脂溶性(亲脂性)化学毒物以此方式通过生
物膜。外源化学物的脂溶性(亲脂性)可用肪/水分配系数( lipid/ water partition coefficient来表示。脂/
水分配系数足当一种物质在脂相和水相的分配达倒平衡付,球在脂相和水相中渀解度的比值。实际工
作中,常以正辛醇、氯仿或已烷米代表脂村。一般米说,外源化学物的脂/水分配系数越大,经膜扩散
转运的速率越快;但也有一些例外的情。分配系数极高的化学毒物易存留在膜内,不易通过膜。如
外源化学物A和B的脂/水分配系数分別为1和10,当膜外侧水相浓度为1,膜内側水村浓度为0.5
时,在膜脂相外侧和内侧的浓度差外源化学物A为0.5(即1×1~-0.5×1),而化学毒物B为5(即1×10
0.5×10)。因此外源化学物B经膜扩散速率为A的10倍(2-2b)
简单扩散受外源化学物的电离( ionizaton)和解( dis sociation)状态的影响很大。有很多化学物为
弱有机酸或弱有机碱,在体液中可部分解离。解离型极性大,脂浴性小,难以扩散:而非解离型极性
小,脂溶性大,容易垮膜扩故。非解离型的比例,取決于该化学物的解离常数pKa和体液的pH
根据 Henderson- Hasselbach公式:
有机酸:
pKa-pH=1g(解离!IA解离取
有机碱
pKa-pH=lg(什解离?BA俳解离A-)
当pHI-pKa时,IAJ-[A]或[BH]-B],pKa是酸性或碱性化学物的溶液在50%解离时的
pH。根据化学毒物的pKa和环境的pH之差可计算在达到动态半衡时,解离型和非解离型化学毒物的
比值。
↓浓度
10
扩散方向
扩教方向
?2-2b脂/水分配系数不同的两利化学物(A为1,B为10)经脂膜扩散
注:a和c为脂膜内外的水相,b为脂相。选择的时间点为膜外浓度是膜内浓度的2倍
化学物B的扩散速度是A的10倍。
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