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帝牧兽医学报,200031(6),520-529
Acta veterinari ef Zootechnica Sinica
阿维菌素类药物的研究进展
扈洪波,朱蓓蕾,李俊锁
(中国农业大学动物医学院,北京100094)
摘要:阿维菌素类药物( Avermectins)是月前最为优長的?类广谱高效兽用抗寄生虫药,在这类药
物中し商品化的有阿维菌素、伊维菌素、多拉蘭素和 Eprinomectin,不文就该类药物的理化特性、作
用机制、约物动力学、制剂、药效学、抗药性及毒理学等方面的研究进展进行了综述,并与同属大环内
半类驱虫药的 Milbemycin进行了比较。
关健词:阿维菌素类药物;理化特性;作用机制药物动力学;制剂药效学;抗药性;声理学
中图分类号:S859.8文献标识码:A文章编号:036669064(200-052010
自40年代起,抗蠕虫药以平均每5年井发一种新药的速度增长,从40年代的昐呿嗪
( Phenothiazine)到70年代的奥吩哒( Oxfendazole),抗蠕虫药的发展趋势是药效越米越强,
用药剂量越來越低(从600mgkg下降到5mg/kg)。1976年阿维菌素类药物( Avermectins)
的父现揭了抗蜻虫药研究的新纪元。 Avermectins是由链霉菌S/ repiom yces avert ililis产
生的一组大环内类物质,包含有结构相似的8种天然组分。该类化合物对奇生于动物的线
虫和节肢动物有强的驱杀作用,从而使抗蠕虫药物用药剂量出mg/kg数下降到4g/kg。
目前在这类药物中已商品化的有阿维菌素( Avermectin E1,AVM或 Abamectin)、伊维菌素
( lvermectin,IVM即22,23- dihydroavermectin B1)、多拉菌素( Doramectin?25- cyclo
hexylavermectin B1)山科 Eprino mectinl2l。 Avermectins Ih丁其优异的虫性和较高的安全
性,被视为目前最为优良,面且应用最广泛的兽用驱山药,是近20年来抗寄生虫药物研究中最
为杰出的研究成果
1理化特性
Avermectins从结构上类似于大环内类抗生素,但不具有抗微生物或抗真菌的活性。
Avermectins的基本结构是一个十六元内环,其上连接有三个主要基团:六氢化苯丙呹喃
(C-2到C一8),二糖基(C13)和螺酮缩醇系統(C17到C-28)S。见图1。大然Aver
pectins有8种组分。根据C-5位上取代基的不同,C-22和C-23之问单双键的差异及
C-25位上取代基的不同,分別用AB;1,2和a,b的组合来表小,B组分的药效较A组分要
强B1组分药效较B2组分略强4。a组分与b组分具有相似的生物活性,a组分所占比例较
人约在80%以上,b组分则一般不超过20%批量生戸过科不易将两者分离。已商品化的
收稿日期:199903-14
作者简介:扈洪波(1964~),男,汉,河北博野人,制教授,博士,从事约埋毒埋学。
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6期
定洪波等:阿维菌素类药物的研究进展
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AVM即为B13和B1b的混合物(B1a80%B1b<20)。 A vermectins是一类脂溶性药物,可溶
于许多有机溶剂中,如氯仿、甲醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯,环已烷、二一氯甲烷、二甲基甲惞胺
甲基亚砜等,在水中的溶解度极低(0.006~0.009mgL)3l。 Avermectins対酸敏感,如用稀
酸处理,则可引起C13位上第一糖基的断开。此外,该类化合物对光敏感,如用紫外线照
射,则可导致8、9和10、11之间双键的异构化?。
近些作来,利用天然 Avermectins组分作为母体化合物进行结构收造取得了可喜进展
IVM、 Doramectin和 eprinomectin即为3个成功的例子。驱虫活性和药功学特征较母体化合
物有了进一步的提高和改善。IVM是通过利用 wilkinson催化剂将C-22和C-23之间的双
键选择性地还原而得到的二氢化产物,即22,23 di hydroavermectin B1。IVM较AVM具有
较高的安全性,且对某些外寄生虫的杀虫效果较AVM有所提高4。 Doramectin是利川突变
牛物合成( Mutatio nal bio synt hesis)方法在C-25位连接上环已烷基,即得倒25 cyclo
hexylavermectin B1。 Doramectin写IVM相比,其清除率较低,生物半衰期较长及AUC值较
司。 Eprino metin是在t4"位上引入· NHCOCH基闭,印 rino pectin也是由B1a和B组成
(B1>90%,B1b<10%),其特点是乳巾残留量较低S。
放射标记VM代谢研究表明,肝脏和脂肪是TVM进行生物转化的两个主要场所,同时也
是药物分布浓度最高,消除速度最为缓慢的两种组织。经肝肺代谢后,其代谢产物的极性
较母药稍增强,在牛、绵羊和人鼠体内的主要代谢产物为24羟基一B1和一H2B,在猪
体内的2"0去甲某HB1a和H2 Bib o Alvinerie等(1994)研究表明,在山羊体内还存在
3"0一去リ基代谢产物。脂肪中的代谢与肝中的代谢有所不同,其代谢产物的性较母
药略有降低这和现象在药物代谢中是较为罕见的。脂肪组纠中这些非般性代谢产物却可
经化学或牛物转化而成为与肝脏代谢中相同的极性产物。这表明肝脏中的极性代谢产物可能
源于脂肪组织的非极性代谢产物。在体内 Eprinomectin基本上是以原药形式存イS,其代
谢产物<10%。尢论以何和给药途径给何和动物用药, Avermectins正要是经於便和尿排
出り,其中人部分以原药形式自粪便中排出,而经尿液排出量不到2%
由于 Avermectins的高脂溶性,经乳分泌也是该类药物排泄途径之一。 Toutain等(1988)
报道,约在18d中有5.46%TVM自奶牛的乳腺排H。 Bogan等(1988)报道,给奶羊内服
IVM200g/kgb.w.,奶中的AUC值(872ng,h/m)与血浆中的AUC值(81ng.h/ml)基本
致。羊羔通过吃奶可以获得约占治疗浓度4%的药物。但 )rinomectin由于- NHCOCH基
材的引入,明显改变了约物在乳和血浆中的分布比例(在牛体内, prinomectin乳/血浆(MP)
为0.17,何 IVM M/P=0.77)。因此, Eprinomectin用于防治包括奶什在内的所有种类牛寄
生虫病2s?。
2作用机制
有关 Avermectins进入奇生虫体内的机制目前尚木完全削明。一般来讲,对一些非営莽性
小分子物质,经表皮吸收进入虫体较经口摄入起着更重要的作用。对抗蠕虫药物来讲,分子量
350r=5A(0.5nm),油/水分配系数在1.5~3.0之间最易被吸收。IVM的分子显为874
(r=0.6nm),油/水分配系数为3.55,尽管其有很强的脂溶性,但由于分子量较大,表皮中的
胶原基质成分的作用象筛子样限制约物分子透过。因此与脂溶性的小分子药物相比,其透皮
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