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2015年8月
氢溴酸沃替西汀合成路线图解
氢溴酸沃替西汀合成路线图解
张辉解晓东王志华乔玉峰李建伟
(山西振东制药股份有限公司,省级技术中心,山西长治047100)
摘要:本文对抗抑郁症新药氢溴酸沃替西汀的合成工艺路线进行综述,按起始物料
的不同进行了分类和总结,归纳出7条主要的路线。
关键词:抑郁症沃替西汀合成工艺
氢溴酸沃替西汀( Vortioxetine Hydrobromide,1),化
2与13在三(二亚苄基丙酮)二钯作催化剂,双(2
学名为1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪溴化-二苯基膦)苯醚作配体,叔丁醇钾作碱的条件下发生
氢盐,由灵北( Lundbeck)和武田( Takeda)制药公司研 Buchwald- Hartwig偶联反应生成(2ー溴苯)(2,4-二
发,是5-HT(5-羟色胺)3、5-HT1、5-HI1p受体拮抗甲基苯基)硫醚(14),14与N-叔丁氧羰基哌嗪(15)
剂、5-HTl受体部分激动剂(i=33nM)、5-HI受发生进一步的 Buchwald- Hartwig偶联反应得到N-叔
体激动剂(Ki=15mM)、5-HT转运体抑制剂(Ki=1.6丁氧羰基-1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪
M),通过调节5-IT起到抗抑郁作用叫,具有很好的(16),16在酸性条件下脱保护基得8,总收率为
临床数果2,3?。2013年9月30日, Brntelix(氢溴酸65%)。14亦可以直接与哌嗪发生偶联反应得到8,
沃替西汀, Vortioxetine Hydrobromide)获美国食品药品总收率为74%い?6的三组分“一锅煮”反应也得到
监督管理局(FDA)批准上市,临床用于治疗成人重型
另外,213以及
抑郁症( Major Depressive Disorder,MD)Sl。
了较好的研究。用二(二亚苄基丙酮)钯作催化剂,
按起始物料的不同,本文综述了氢溴酸沃替西汀1(ょ)-2,2-双一(二苯麟基)ー1,1'-联萘作配体,叔
的合成路线(图1),归纳如下。
丁醇钠作碱,甲苯作溶剂加热回流下进行 Buchwald
以2,4-二甲基苯硫酚(2)为原料
Hartwig偶联反应,可得到82%的1?。用碘化亚铜作
1.1与2一氯氟苯(3)反应
催化剂,乙二醇作配体,磷酸钾作碱,加热回流可得到
2与3在破性条件下加热反应得(2-氯苯)(2,4收率为85%的1"?。用碘化亚铜作催化剂,L-脯氨酸
二甲基苯基)硫瞇(4),4在室温下被间氯过氧苯甲作配体,则可得到97%的1。“一锅煮”反应操作较
酸氧化生成1-(2,4-二甲基苯磺酰基)-2-氯苯为简单,收率较高,可用于工业化生产。
5),5与无水哌嗉(6)发生亲核取代反应得到1-[2
1.4与1,2-二氯苯(17)反应
(2,4-二甲基苯璜酰基)苯基]哌嗪(7),7被二异丁基
17的二茂铁络合物与2以及6在DMF中进行取
氢化铝(DBAD)还原成1-(2-(2,4-二甲基苯硫代反应,室温条件下可得到收率为30%的终产品?,
基)苯基)哌嗪(8),8和溴化氢成盐得1?。由于此方此法比起之前类似的条件虽然有所改进,但是收率
法需经过氧化、取代、还原等步骤,较为繁琐,总收率为仍然很低,且操作复杂,还用到二茂铁等危险有毒试
50%,不适用于工业化生产。
剂,不适合工业化。
1.2与1,2-二氯苯(9)反应
5与2ー氟硝基苯(18)反应
2与9在碳酸钾的作用下,反应生成(2-氟苯
2与18在碱性条件下反应,可以得到(2一硝基苯
(2,4-二甲基苯基)硫醚(10),10被间氯过氧苯甲酸(2,4-二甲基苯基)硫醚(19),19用铁粉和醋酸还原
在0℃氧化得到1ー(2,4-二甲基苯亚磺酰基)-2-可以得到(2-氨基苯)(2,4ー二甲基苯基)硫醚(20),
氯苯(11),11在100℃下与6发生取代反应得到1-[2而用钯碳和氢气还原,亦可以几乎定量的收率得到
(2,4-二甲基苯亚璜酰基)苯基]哌嗪(12),12被劳20-12?1。20与双(2一氯乙基)胺反应关环后成盐得
伦斯试剂或是镁粉还原生成8,8成氢溴酸盐得1?。11-。此路线的最高总收率为53%
此方法共5步,总收率为48%,同样不适合于工业化生
1.6与N-Boc-2-氟一硝基苯(21)反应
产。另外,10亦可在碳酸铯儆碱的条件下直接与6发
2与21在有机碱性作用下发生亲核取代反应,得
生取代反应,以几乎定量收率得到化合物8?,此方法到[2-(N-Bo-氨基苯)](2,4-二甲基苯基)硫醚
较为简单,但反应需要进行数周,历时较长。
(22),2用三氟乙酸脱保护基得(2一氨基苯)(2,4
1.3与2ー溴碘苯(13)反应
二甲基苯基)硫醚(20),20与双(2-溴乙基)胺反应后