化学药物杂质研究技术指导原则(1).pdf

指导原则编号:?HGP3l
化学药物杂质硏究技术指导原则
(第二稿)
ニO0四年三月十八日
概述
任何影响药物纯度的物质统称为杂质
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法,准确
地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理
限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不
良反应除了与药品本身的药理活性有关外,还与药品中的杂质有关。例如,青
霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进
行杂质的研究,并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内,将直接关系到上
市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上,结合我国新药研发的实际
情况制定的。目的是为我国的药品研究提供有益的指导,从而提高药品的质量
保证人民的用药安全。由于新药研究是探索性很强的工作,每种药品的具体研
究情况差异很大,本指原则不能涵盖杂质研究的所有情况,故仅提供了一个
基本的研究思路和方法。特殊情况下,研究单位可在科学、合理的基础上,对
杂质进行研究,只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的
范围内,就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已
有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原
则的范围内,但如有可能,也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研
究也实行行政审批的管理,所以,本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产
申请,也适用于临床研究的申请
杂质的分类
药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留
溶剂。按照其来源杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及
试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按结
构关系,杂质又可分为:其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和
聚合物等。按照其毒性,杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。本指导原则按
照杂质的类别和性质展开讨论
有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物,可能是已知的或未知的、挥发
性的或不挥发性的,这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关
系,故通常又可称之为有关物质。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质,这些杂质通常
是已知的,主要包括:反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属
无机盐、助滤剂、活性炭等
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂,其研究可参考有
机溶剂残留量研究的技术指导原则
对映异构体杂质属于杂质范畴,有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指
导原则中另行规定,本指导原则不作重复讨论
生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴
三、分析方法
分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性,因此,在进行杂质研究
时首要问题是选择合适的杂质分析方法
)、分析方法的选择
1、有机杂质的分析方法
有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等,因药物结构及降解产
物的不同采用不同的检测方法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质与主药
进行分离、检测,从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与
更新,高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段结合可使
几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离检测。在质量标准中
普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法( High Performance Liquid
Chroma tography;HPLC)、薄层色谱法( Thin Layer Chroma togra phy;TLC)、气
相色谱法( Gas Chroma tography;GC)和毛细管电泳法( Capillary
Electrophoresis;CE)。可根据待测物及杂质的理化性质、化学结构、杂质的
控制要求等确定检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性,因此在进
行杂质分析时,应注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证,如HPLC与TLC
及HPLC与CE的互相补充,反相HPLC系统与正相HPLC系统的相互补充,HPLC不同
检测器结果的相互补充等。
2、无机杂质的分析方法
无机杂质的产生主要与生产工艺过程有关。由于许多无机杂质直接影响药
品的稳定性,并可反映生产工艺本身的情况,了解药品中无机杂质的情况对评
价药品生产工艺的状况有重要意义。对于无机杂质的检测,各国药典都收载
经典、简便而有行之有效的方法,对于成熟的生产工艺的仿制,可根据实际情
况,采用药典收载的方法进行质量考察及控制。对于采用新生产工艺生产的新