激素与运动疗法在绝经后骨质疏松中作用的研究进展.pdf

1 8 4 中国康复医学 杂志， 2 0 0 8年 ， 第 2 3卷 ， 第 2期 C h i n e s e J o u r n a l o fR e h a b i l i t a t i o n Me d i c i ne， F e b 2 0 0 8 ， V o 1 2 3 ，N o 2 综 述 激素与运动疗法在绝经后骨质疏松中作用的研究进展 卜淑 敏 张颢 王超 随着社会 老年化 的到来 ， 妇女 因绝 经继 发骨质疏松 的比 率越来越高 ， 绝经后骨质疏松 已成 为发 展中 国家 的一个 主要 大众健康 问题 。 据估 计， 全世界约有 1 3的绝经妇女会受到不 同程度骨质疏松的困扰 ，其发生骨折的 比率远远 超过胸癌 、 脑卒 中及心 脏病I 1 这 给家庭 和社 会都带来 严重 的健康及 经 济问题。绝经后骨质疏松是一种慢性多 因素 骨疾病 其中绝 经导致 内分泌紊乱造成骨吸收相对或绝对增 多 使 骨形成和 骨吸收之间的平衡被打破是其关键病理 环节之一闭 。运动是 骨质疏松症 的一种康复干预手段 其对骨密度 的影响及其在 骨质疏松症 防治 中的作用备受 医务工作人 员和患者 的关注 。 本 文着 重介绍几 种激素与运 动疗法在绝 经后 骨质疏 松中的 作用研究进展。 1 围绝经 期女性 内分泌激素的变化特征 女性 生殖 内分 泌系统 的功 能是受下丘 脑一 垂体一 卵巢轴 调节。下丘脑分 泌促性腺 激素释放激素 ( G n R H) 刺激腺垂体 分 泌促 卵泡刺激 素( f o l l i c l e s t i m u l a t i n g h o r m o n e F S H ) 和黄体 生成素0 u t e o t r o p h i c h o rm o n e L H 1 ， F S H和 L H则促进 卵巢分 泌雌激素( E 2 ) 和孕激素( P 4 ) ， 后两者 则又反馈 调节 下丘脑 和垂 体的 内分泌活动 。进入围绝经期 ， 女性 下丘脑一 垂 体一 性 腺轴 的 内分泌功能开始紊乱 ，表现为血 中 E 下 降， F S H和 L H水 平 升高 同时促 甲状腺激 素释 放激 素( t h y r o t r o p i c s t i m u l a t i n g h o rmo n e ，T S H ) 、 甲状旁腺 激素( p a r a t h o rmo n e ，P r r H) 、 降钙素 等 内分 泌激素 的水平也不 正常波动 伴随 出现 一系列围绝经 期综合症状I - 2 1 。 2女 性 围 绝 经 期综 合 征 女 性围绝经 期是指妇女 由性成 熟期逐 渐进入 到老年期 的 过 渡 时 期 。包 括 绝 经 前 期 、 绝 经 期 和 绝 经 后 期 。在 此 时 期 内， 女性 由于 E 的减少 可能会出现一些精 神心理 、 神经内分 泌 和代谢变化 的症 候群 结果使 正常 的工作 和生活受 到影 响 。据统计约 1 3的妇女能通过神经 内分泌的 自我调节而不 出现病理症状 而 2 3的妇女则在绝经前后会 出现一些 因人 而异 的症状 ， 即围绝经期综合征。主要生理表现为 ： 月经不规 则 、 潮热 、 外阴及阴道萎缩 、 情绪不稳定 、 肥胖等。而最易并发 的慢性疾病有 ： 骨质疏松 、 高血压 、 冠心病 等I 1 。 3绝 经 后 骨 质 疏松 骨质疏松是好 发于绝 经后妇 女的一 种系统性 慢性 骨疾 病 是 以不正常的骨成分 和骨组 织显微结构变质 ( 疏松 ) 为特 征 ， 正在变成发展中国家的一个 主要大众健康问题。据报道 ， 8 0 的骨质疏松患者是绝经后妇女 。虽然骨质疏松 的发病机 制还没有 完全搞清楚 ， 但普遍认为 内分 泌激素 ， 尤其是 E 的 缺少是其 主要致病 原因12 1 。目前 ， 本病 的诊 断主要采用 WH O 于 1 9 9 4年制订的诊断标准 即用单光子或双能 X线 吸收法 测定骨密度 ， 如骨密度低于本地区正常同性别骨 峰值 年龄均 值 2 5个标准差以下 ， 即可诊断为骨质疏 松。此外 还 可辅 以 血 清钙 、 磷 、 碱性磷酸酶 、 尿钙 、 磷 等含量的测定14 1 。 4激 素 在 绝经 后骨 质 疏 松 中的 作 用 4 1 E 与绝经后骨质疏松 普遍认为绝经后女性血中 E 水平的下降 ， 是绝经后骨质 疏松发生的主要原因。因为在绝经前 ， E 不仅直接调节骨代 谢 而且还 通过改变 其他一些 因子的 含量来 间接调节 骨代 谢 ； 绝经后 ， E 下降 ， 骨吸收显著超过骨形成导致骨丢失15 1 。 体 外研究 显示 ， E 能减少成 骨细胞合成 白细胞 介素一 1 、 6 ( I L 一 1 ， 6 ) 、 肿瘤坏死因子一 ( x ( T N F ) 等促炎性 细胞 因子 ， 使骨吸收 减少 。 反之 E 衰减 和缺乏 ， T淋 巴细 胞合成 T N F 增加 ， 增多的 T N F 通过 p 5 5 T N F 一 13 t, 受体导致 骨丢失。此外 ， 也有 报道说 ， E 是通过减少 J N K的激 活而抑制破骨发生1 5 。 为 了研究 E 抗骨质疏松 的效 应和作用 机制 ， G o n g等旧 测 定 了去卵巢补充 E 大鼠腰椎和胫骨的骨密度 ， 分析了胫 骨组 织 形态学数据 观 察了成骨 细胞的活性 和数 目 检 测了碱性 磷 酸 酶 的活 性 以及 c A MP的 浓 度 。结 果表 明 E 2 ( 4 0 0 m g B Wk g w e e k )能够逆转 由去 卵巢诱 导的腰 椎和胫骨骨密度的 降低 ，增加 培养 的成 骨细胞 的数 目、碱性 磷酸 酶活性 以及 c AM P的浓度 ， 提示 ， E 具有抗去卵巢大鼠继发骨质疏松的效 应 。 4 2睾酮( t e s t o s t e r o n e ，T e ) 与绝经 后骨质疏松 女性体内的 E ， 是由内膜细胞产生 的 T e 转变而来 如果 内膜细胞合成的 T e 减少或将 T e 转化为 E 的芳香化酶缺乏 ， 则 E 的合成受阻 ， 已知成骨细胞 、 破骨细胞 、 骨髓 基质细胞都 表达 T e 受体 。 体外研 究表明， 用 5 c t 一 双氢睾酮转 录激 活 T e受 体后 ，成骨细胞 前体 和成熟的骨细胞样细胞 的凋亡均增加 ， B c l 一 2的含量降低 B a x B c l 一 2比率增加 。敲除雌性小 鼠的顶 体酶基因后 小 鼠体 内的 T e不能转换成 E ， 但 小鼠的骨吸收 增加。 提示 ， 1 r e 似乎对骨代谢有直接作用 。 将 敲除芳香化酶基 因的雄性小 鼠的睾丸切除 以诱发 E 和 T e的双重缺乏 ，结果 表 明 双重处 理组骨丢 失要 比单纯敲除芳 香化 酶基 因组或单 纯切除睾丸组的严重 ，说 明 E 和 T e能分 别通过不 同的途径 抑制骨吸收 8 1 。 A d a c h i等19 1 报道 ， T e 可通过调节几种细胞因子 和生长 因子的表达和活性 而控制骨稳态 ， 进而保护绝经 后的 妇女免患骨质疏松。 T e可能对 人破 骨细胞 的形成和骨吸收有 直接和间接 的抑制作用 ， 而 E 对破 骨细胞 的作用似乎是通过 成骨细胞介导的。 E 对成骨细胞的刺激效应和护 骨蛋 白的合 成增加有关 。E 和 T e 的作用机制分别是通过 E R和 P R实现 的提示 E ， 和 T e 是通过不同的细胞信号通路抑制破 骨发生 基金项 目： 北京市教 委科 技发展项 目基金课题 ( K M2 0 0 7 1 0 0 2 9 0 0 1 ) 和北京市教委人才强教项 目资助 l 首都体育学院科研处 重点实验 室， l O 0 o 8 8 2 首都体育学院研 究生部 作者简介 ： 淑敏 ， 女 博 士 ， 副教授 收稿 日期 ： 2 O o 7 O 4 一 l 2 中国康 复医学杂志 ， 2 0 0 8年 ， 第 2 3卷 ， 第 2期 C h i n e s e J o u r n a l o fR e h a b i l i t a t i o n Me d i c i n e ， F e b 2 0 0 8 ， V o 1 2 3 ，N o 2 1 8 5 和 骨 吸 收8 1 。 4 3 F s H与绝经后骨质疏松 F s H是一种 肽类激 素 ，是 通过第 二信使 发挥其 调节作 用 。F S H R s 是 T S H R L H R F S H R超 家族的成 员 ， F S HR s 分 布 在破 骨细胞和破骨 细胞前体 的细胞 表面 ， F s H能通过 与 G i 耦联的 F S H R s 刺激破骨发生和吸收 ， 但不刺激成骨形成。 S u n 等报道 F s H是性 腺功能低下骨丢失所 必需 ，当卵巢功能 正 常 的小 鼠缺少 P S HI3 受体时 骨物质浓度升高而破骨吸收下 降， 提示 F S H 的骨骼作用是不依赖 于 E 的。 破骨细胞 以及 其前 体 都 拥 有 和 G 耦 联 的 F S H R s ， F S H R s能 激 活 M E K E r k 、 N F k B 、 A k t 。 导致破骨形成和功能增加 ， 说明循环血中的 高 F s H水平 能引起性腺功能低下性 骨丢失【 lo l 。F S H刺激骨吸 收可 能具有一定生理和病理意义 当月经周期 的卵泡时相开 始时 ， F S H水平 突然 上升 ， 此时 ， 骨 吸收标 志物的含量 升高 ， 尽管此时较高水平 的 E 被期望能降低骨吸收 ， 但骨吸收标志 物含量的增加应归功于 F S H。 在晚卵泡期 ， E 水平 出现高峰 ， 骨形成标志物开始升高 ， 这可 能是 E 的作用 。 提示 ， 在月经周 期 中， 骨重 塑过程 ( 即骨 吸收和骨形成 ) 是受 F S H和 E 的相 继调节。既然血清骨 吸收标志物 和 E 水平之 间没有相关性 ， 而和 F s H水平有相关性 那么绝经早期 和性腺机能 减退 时的 骨丢失 ， 虽然 曾经 被认为仅仅是 E 水平 的下 降 ， 但 目前应认 为可能至少和循环 F S H水平的升高有关。 I q b a l 等I 1 1 1 的实 验表 明 ， 当小 鼠缺 乏 F S HI3亚 单 位基 因 时 骨 丢失并不发生 而 T N F 一 0 【 水平下降 。然而 ，当缺少 T N F - 0 【 时 即使有很高水平 的 F s H存在 ， 小 鼠都 能抵抗 由性 腺 功能低下继发的骨丢失 提示 T N F 一 0 【 可能介导 F S H对骨 密 度 的调 节 效 应 。 4 4 T S H 与 绝 经后 骨 质疏 松 甲状腺 的功能是 由血清 r r 4 、 L 值 、 T 、 L 的 自由形式 以及 T S H水平决定 在这三个 因素 中 ， T S H浓 度可能是 甲状腺功 能正常和轻微超值之 间的最好鉴别器 因为血清 T S H水 平反 映 的是 比 rr 4 、 L 更敏感的甲状腺轴 的状 态。 甲状腺激素( 、 T 4 ) 是正常成人骨生长和骨质的维持所 必需 ，尽管还不清楚其作 用机制 。甲状腺 功能减退 ， 骨形成破坏 ， 骨生 长抑制 ， 而 甲状 腺毒症则加速骨生长使骨质降低。甲状腺毒症或不论 由什么 原因引起 的 T S H抑制均都能增加骨折。最近 。 Z a i d i 等I 。 提出， T S H通过成骨细胞 和破骨细胞 上的 T S H 受体可能 负调节骨 反转。 而 K i m等 的研究表明 T S H水平与腰椎和股骨隆突的 骨密度 成正 比， 即 ： 甲状腺 功能低下 时 ， 骨密度下 降 ， 骨折发 生率升高。反之亦然。提示 ， 对于绝经后 的健康妇女来说 ， 若 其 T S H低于正常 ， 则不可避免地要发生骨质疏 松。最近的一 个健康研究 显示 ，没有 甲状腺 疾病史的绝经