【发明专利】脑啡肽酶抑制剂 CN103582630A.pdf

(10)申请公布号 CN 103582630 A(43)申请公布日 2014.02.12CN 103582630 A(21)申请号 201280027257.5(22)申请日 2012.05.1861/491,749 2011.05.31 USC07D 213/81(2006.01)C07D 239/28(2006.01)C07D 249/10(2006.01)C07D 261/18(2006.01)C07D 401/06(2006.01)C07D 471/04(2006.01)C07D 487/04(2006.01)C07D 498/04(2006.01)A61K 31/4418(2006.01)A61P 9/12(2006.01)(71)申请人 施万制药地址 美国加利福尼亚州(72)发明人 梅丽莎弗勒里 罗兰根德龙亚当D休斯 简施密特(74)专利代理机构 北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287代理人 路勇(54) 发明名称脑啡肽酶抑制剂(57) 摘要在一个方面中， 本发明涉及具有下式 (I) 的化合物 ：其中 R1、 R2、R3、 X、 R4、 R5和 R6是如说明书中所定义， 或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。 在另一方面中， 本发明涉及包含所述化合物的医药组合物 ； 使用所述化合物的方法 ； 以及制备所述化合物的方法和中间物。(30)优先权数据(85)PCT国际申请进入国家阶段日 2013.12.02(86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/038524 2012.05.18(87)PCT国际申请的公布数据 WO2012/166390 EN 2012.12.06(51)Int.Cl.权利要求书 6 页 说明书 83 页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书6页 说明书83页(10)申请公布号 CN 103582630 ACN 103582630 A1/6 页21. 一种式 I 化合物，其中 ：R1为 -OR10或 -NR60R70；R2为 H 或 -OR20；R3是选自 H、 Cl、 F、 -CH3和 -CF3；X 是 -C1-10杂芳基或部分不饱和 -C2-12杂环， 其限制条件为 X 不为吡唑 ；R4不存在或是选自 H ； 卤基 ； -C0-5亚烷基 -OH ； -NH2； -C1-6烷基 ； -CF3； -C3-7环烷基 ； -C0-2亚烷基 -O-C1-6烷基 ； -C(O)R40； -C0-1亚烷基 -C(O)OR41； -C(O)NR42R43； -NHC(O)R44； =O ； -NO2；呋喃 ； 吡嗪 ； 萘 ； 吡啶 ； 任选经甲基取代的吡唑 ； 任选经甲基取代的噻吩 ； 和任选经一个选自卤基、 -OH、 -CF3、 -OCH3、 -NHC(O)CH3和苯基的基团取代的苯基 ； 且 R4当存在时连接到碳原子 ； 且当 X 为哒嗪、 吡嗪或吡啶时， R4还可为经 -C(O)OR41取代的苯基 ；R5不存在或是选自 H ； -C1-6烷基 ； -C0-3亚烷基 -OH ； -(CH2)2O1-3CH3； -C1-3亚烷基 -C(O)OR50； -CH2-C(O)NR51R52； 任选经卤基取代的 -C0-2亚烷基 - 吡啶 ； 任选经甲基取代的 -CH2- 异噁唑 ； 任选经 -O-C1-6烷基取代的 -CH2- 嘧啶 ； -C2亚烷基 - 苯基 ；且 R5当存在时连接到氮原子 ；R6不存在或是选自 H、 卤基、 -OH、 -C1-6烷基和 -O-C1-6烷基 ； 且 R6当存在时连接到碳原子 ；R10、 R41和 R50独立地选自 H、 -C1-6烷基、 -C1-3亚烷基 -C6-10芳基、 -C1-3亚烷基 -C1-9杂芳基、 -C3-7环烷基、 -(CH2)2O1-3CH3、 -C1-6亚烷基 -OC(O)R13、 -C1-6亚烷基 -NR14R15、 -C1-6亚烷基 -C(O)R17、 -C0-6亚烷基吗啉、 -C1-6亚烷基 -SO2-C1-6烷基、R13是选自 -C1-6烷基、 -O-C1-6烷基、 -C3-7环烷基、 -O-C3-7环烷基、 苯基、 -O- 苯基、 -NR14R15和 -CH(NH2)CH2COOCH3； R14和 R15独立地选自 H、 -C1-6烷基和苯甲基， 或 R14和 R15一起形成 -(CH2)3-6-、 -C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2- ； R16为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基 ； R17是权 利 要 求 书CN 103582630 A22/6 页3选自 -O-C1-6烷基、 -O- 苯甲基和 -NR14R15；R20为 H 或连同 R10一起形成 -CR21R22- 或连同 R60一起形成 -C(O)- ； R21和 R22独立地选自 H、 -C1-6烷基和 -O-C3-7环烷基， 或 R21和 R22一起形成 =O ；R40为 H 或 -C1-6烷基 ；R42、 R43、 R51和 R52独立地选自 H、 -C1-6烷基、 -CH2COOH、 -(CH2)2OH、 -(CH2)2OCH3、 -(CH2)2SO2NH2、 -(CH2)2N(CH3)2、 -C3-7环烷基和 -(CH2)2- 咪唑 ； 或 R42和 R43或 R52和 R53一起形成饱和或部分不饱和 -C3-5杂环， 其任选经 -OH、 -COOR41或 -CONH2取代且任选地在所述环中含有氧原子 ；R44是选自 -C1-6烷基 ； -C0-1亚烷基 -O-C1-6烷基 ； 任选经卤基或 -OCH3取代的苯基 ；和 -C1-9杂芳基 ； 且R53、 R54、 R55、 R56和 R57独立地选自 H、 卤基、 -C1-6烷基、 -O-C1-6烷基和 -S-C1-6烷基， 其中每个 -C1-6烷基任选经 1 到 5 个氟原子取代 ；R60是选自 H、 -OH、 -OC(O)R61、 -CH2COOH、 -O- 苯甲基、 吡啶基和 -OC(S)NR62R63； 其中 R61是选自 H、 -C1-6烷基、 -C6-10芳基、 -OCH2-C6-10芳基、 -CH2O-C6-10芳基和 -NR62R63； R62和 R63独立地为 H 或 -C1-4烷基 ；R70是选自 H、 -C1-6烷基和 -C(O)R71； R71是选自 H、 -C1-6烷基、 -C3-7环烷基、 -C6-10芳基和 -C1-9杂芳基 ；或其医药学上可接受的盐。2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R1为 -OR10或 -NR60R70； R10为 H ； R60为 H 或 -OH ；且 R70为 H。3. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 ：R1为 -OR10； 且 R10是选自 -C1-6烷基、 -C1-3亚烷基 -C6-10芳基、 -C1-3亚烷基 -C1-9杂芳基、 -C3-7环烷基、 -(CH2)2O1-3CH3、 -C1-6亚烷基 -OC(O)R13、 -C1-6亚烷基 -NR14R15、 -C1-6亚烷基 -C(O)R17、 -C0-6亚烷基吗啉、 -C1-6亚烷基 -SO2-C1-6烷基、R1为 -NR60R70； R60是选自 -OC(O)R61、 -CH2COOH、 -O- 苯甲基、 吡啶基和 -OC(S)NR62R63； 且R70为 H ； 或R1为 -NR60R70； R60是选自 -OC(O)R61、 -CH2COOH、 -O- 苯甲基、 吡啶基和 -OC(S)NR62R63； 且R70为 -C1-6烷基或 -C(O)R71； 或R1为 -NR60R70； R60为 H 或 -OH ； 且 R70为 -C1-6烷基或 -C(O)R71； 或R1为 -OR10； R2为 -OR20； 且 R20连同 R10一起形成 -CR21R22- ； 或R1为 -NR60R70； R2为 -OR20； 且 R20连同 R60一起形成 -C(O)-。4. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R1为 -OR10； 且 R10为 H 或 -C1-6烷基。5. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R2为 H 或 -OR20； 且 R20为 H。6. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R3是选自 H、 Cl 和 -CF3。7. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 X 是选自吡咯、 呋喃、 噻吩、 咪唑、 三唑、 噁唑、 异权 利 要 求 书CN 103582630 A33/6 页4噁唑、 噻唑、 异噻唑、 噁二唑、 噻二唑、 四唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 苯并咪唑、 苯并三唑、 苯并噁唑、 苯并噻唑、 吡啶基咪唑、 吡啶基三唑、 咪唑并吡啶、 吡咯并嘧啶、 5- 氧杂 -3,3a- 二氮杂环戊并 a 萘、 二氢咪唑、 二氢三唑、 二氢噁唑、 二氢异噁唑、 二氢噻唑、 二氢异噻唑、 二氢噁二唑、 二氢噻二唑、 四氢哒嗪、 六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并 e 薁。8. 根据权利要求 7 所述的化合物， 其中 X 是选自呋喃、 噻吩、 咪唑、 三唑、 噁唑、 异噁唑、吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 苯并咪唑、 苯并三唑、 吡啶基咪唑、 吡啶基三唑、 咪唑并吡啶、 吡咯并嘧啶、 5-氧杂-3,3a-二氮杂环戊并a萘、 二氢三唑、 二氢异噁唑、 四氢哒嗪、 六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并 e 薁。9. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R4是选自 H ； 卤基 ； -C0-5亚烷基 -OH ； -C1-6烷基 ； -C0-1亚烷基-C(O)OR41； =O ； 任选经一个卤基取代的苯基 ； 和当X为哒嗪、 吡嗪或吡啶时，经 -C(O)OR41取代的苯基 ； 且 R41为 H 或 -C1-6烷基。10. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R5不存在或是选自 H ； -C0-3亚烷基 -OH ； -C1-3亚烷基 -C(O)OR50； -CH2-C(O)NR51R52； 任选经卤基取代的 -C0-2亚烷基 - 吡啶 ；R50为 H ； R51和 R52为 H ； R53是选自 H、 卤基和 -O-C1-6烷基 ； R54为 H 或卤基 ； R55是选自 H、卤基和 -O-C1-6烷基 ； R56为 H ； 且 R57为 H。11. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R6不存在或是选自 H、 卤基、 -OH 和 -C1-6烷基。12. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 R1为 -OR10； R10为 H 或 -C1-6烷基 ； R2为 H或 -OR20； R20为 H ； R3是选自 H、 Cl 和 -CF3； X 是选自呋喃、 噻吩、 咪唑、 三唑、 噁唑、 异噁唑、 吡啶、 吡嗪、 嘧啶、 哒嗪、 苯并咪唑、 苯并三唑、 吡啶基咪唑、 吡啶基三唑、 咪唑并吡啶、 吡咯并嘧啶、 5-氧杂-3,3a-二氮杂环戊并a萘、 二氢三唑、 二氢异噁唑、 四氢哒嗪、 六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并 e 薁 ； R4是选自 H ； 卤基 ； -C0-5亚烷基 -OH ； -C1-6烷基 ； -C0-1亚烷基 -C(O)OR41； =O ； 任选经一个卤基取代的苯基 ； 和当 X 为哒嗪、 吡嗪或吡啶时， 经 -C(O)OR41取代的苯基 ； R41为H或-C1-6烷基 ； R5不存在或是选自H ； -C0-3亚烷基-OH ； -C1-3亚烷基-C(O)OR50； -CH2-C(O)NR51R52； 任选经卤基取代的 -C0-2亚烷基 - 吡啶 ；R50为 H ； R51和 R52为 H ； R53是选自 H、 卤基和 -O-C1-6烷基 ； R54为 H 或卤基 ； R55是选自 H、卤基和 -O-C1-6烷基 ； R56为 H ； R57为 H ； 且 R6不存在或是选自 H、 卤基、 -OH 和 -C1-6烷基。13. 根据权利要求