【发明专利】一种治疗细菌感染的化合物 CN111303144A.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010260087.1(22)申请日 2020.04.03(66)本国优先权数据201911281423.4 2019.12.13 CN(71)申请人 苏州信诺维医药科技有限公司地址 215000 江苏省苏州市工业园区桑田街218号生物产业园二期B区22栋(72)发明人 吴予川刘霄陈曦胡永韩王文贵钟起飞(51)Int.Cl.C07D 417/14(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称一种治疗细菌感染的化合物(57)摘要本发明公开了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其用于治疗细菌感染的用途。权利要求书2页 说明书10页CN 111303144 A2020.06.19CN 111303144 A1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中， 变量L1、 L2、 X、 Y如下：L1选自-(CH2O)q-； 其中q为0或1；L2选自-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4R4 、 -(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4-C(NR4)-NR4R4 ； 其中m为0或1、 n为2； C1-4亚烷基任选地被C1-4烷基、 NH2、 -C1-4亚烷基-NH2取代；X选自6-10元芳基或6-10元杂芳基；Y选自选自5-6元杂芳基； 所述5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， L1为-(CH2O)-。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， X为苯基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， Y为6元杂芳基； 所述6元杂芳基任选地被C1-C3烷基取代。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， Y为吡啶基， 所述吡啶基任选地被甲基取代。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其为：7.如权利要求1-6中任一项所述化合物在制备用于治疗和预防由细菌感染导致的疾病的药物中的用途。8.如权利要求7所述化合物在制备用于治疗和预防由革兰氏阴性菌感染导致的疾病的药物中的用途。9.如权利要求8所述的用途， 其中所述细菌选自： 大肠杆菌、 鲍曼不动杆菌、 肺炎克雷伯菌、 绿脓杆菌、 阴沟肠杆菌、 枸橼酸杆菌、 弗氏柠檬酸杆菌、 变形杆菌、 志贺氏杆菌、 粘质沙雷氏菌、 黏膜炎莫拉菌、 淋病奈瑟球菌、 脑膜炎奈瑟球菌、 弯曲杆菌、 幽门螺杆菌、 霍乱弧菌、 流感嗜血杆菌、 分支杆菌、 脆弱拟杆菌、 蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。10.如权利要求9所述的用途， 其中所述疾病选自呼吸道感染、 尿道感染、 中枢神经系统权利要求书1/2 页2CN 111303144 A2感染、 耳部感染、 腹腔感染、 心血管感染、 皮肤或软组织感染、 骨与关节感染、 生殖器感染、 眼部感染、 口腔感染的疾病。权利要求书2/2 页3CN 111303144 A3一种治疗细菌感染的化合物技术领域0001本发明属于药物化学领域， 涉及一种治疗细菌感染的化合物。背景技术0002自1943年青霉素被广泛应用于治疗细菌感染， -内酰胺类抗生素经过70余年的发展已经形成了一个完备的生产体系， 成为世界医药行业的重要组成部分， 并占据了全球420亿美金的抗生素市场中最大的份额。 但随着抗生素新品种不断上市， 滥用现象日趋严重， 而细菌的耐药性是一种自然进化， 滥用现象相当于对细菌耐药施加强大的选择性， 加速耐药菌株的产生， 并使部分细菌变异产生了耐药性极强的超级细菌， 这种细菌对多种抗生素均具有耐药作用。 目前， 临床分离的菌株有70是革兰阴性菌， 在这类细菌中， 鲍曼不动杆菌、肠杆菌、 肺炎克雷伯菌等耐药菌株对人类的威胁最大， 研发针对这类耐药菌有良好抗菌活性的药物是亟待解决的问题。0003 -内酰胺酶是革兰阴性菌对内酰胺类抗生素耐药的主要机制， 是细菌产生灭活酶或钝化酶( -内酰胺水解酶)， 抗生素通过孔蛋白穿过革兰阴性菌的外膜后， 被耐药细菌分泌的 -内酰胺酶水解失活， 而无法与靶点青霉素结合蛋白PBP作用。 细菌产生的 -内酰胺酶分为两大类， 一类是活性部位带丝氨酸残基的酶类， 另一类是活性部位为金属离子的酶类，称为金属 -内酰胺酶(metallo- -lactamase,MBL)， 简称为金属酶。0004该群酶最大特点是可以水解碳青霉烯类等抗生素， 而对单环 -内酰胺类抗生素(monobactam)如氨曲南影响较小。 酶活性中心需金属锌离子的参与而发挥催化活性， 故称为金属 -内酰胺酶。 底物为包括碳青霉烯类在内的一大类 -内酰胺抗生素， 其活性不被常见的 -内酰胺酶抑制剂如克拉维酸等所抑制。 金属 -内酰胺酶可由染色体和质粒介导， 可在铜绿假单胞菌、 嗜麦芽窄食单胞菌、 粘质沙雷菌、 肠杆菌属菌、 肺炎克雷伯菌、 嗜水气单胞菌和不动杆菌、 脆弱类杆菌属、 鲍曼不动杆菌等细菌中检出此类酶， 分布的菌属和地域广泛， 是临床关注的热点。 迄今为止发现的细菌的获得性金属酶有5类基因型： IMP、 VIM、 SPM和GIM、 SIM， 其中最主要的IMP和VIM， 根据基因和翻译的氨基酸序列不同分为很多亚型， 现已发展到IMP-22和VIM-12。 金属 -内酰胺酶越来越多的在耐药菌株中表达， 目前尚无金属酶抑制剂上市或处于临床中后期研究。0005Monobactam(单巴坦)是单环 -内酰胺类抗生素， 通过与革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)高度亲和而抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。 monobactam对 -内酰胺酶中的金属内酰胺酶(B类酶)是稳定的， 但已知药物氨曲南对多种耐药细菌已无显著的抑制作用， 因此， 需要新的抗菌药， 特别是能有效对抗革兰阴性耐药细菌的抗菌化合物， 本发明提供了这样的化合物。发明内容0006一方面， 在本发明的一个实施方案中， 提供了通式(I)所示的单环- 内酰胺化合物：说明书1/10 页4CN 111303144 A400070008或其药学上可接受的盐， 其中， 变量L1、 L2、 X、 Y如下：0009L1选自-(CH2O)q-； 其中q为0或1；0010L2选自-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4R4 、 -(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4-C(NR4)-NR4R4 ； 其中m为0或1、 n为2； C1-4亚烷基任选地被C1-4烷基、 NH2、 -C1-4亚烷基-NH2取代；0011X选自6-10元芳基或6-10元杂芳基；0012Y选自选自5-6元杂芳基； 所述5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基取代。0013在一个优选的实施方案中， L1为-(CH2O)-；0014在一个优选的实施方案中， X为苯基；0015在一个优选的实施方案中， Y为6元杂芳基； 所述6元杂芳基任选地被C1-C3烷基取代。0016在一个优选的实施方案中， Y为吡啶基， 所述吡啶基任选地被甲基取代。0017在一个优选的实施方案中， 本发明提供的化合物为：00180019在本发明的进一步的实施方案中， 提供了一种药物组合物， 其包含通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体。0020此外， 本发明还提供了一种抑制细菌或治疗和/或预防细菌感染导致的疾病的方法， 包括向有需要的患者或受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明的式(I)或式(II)所示的化合物或其酯、 立体异构体或其药学上可接受的盐。0021在一个优选的实施方案中， 所述细菌为革兰氏阴性菌， 所述革兰氏阴性菌选自： 大肠杆菌、 鲍曼不动杆菌、 肺炎克雷伯菌、 绿脓杆菌、 阴沟肠杆菌、 枸橼酸杆菌、 弗氏柠檬酸杆菌、 变形杆菌(包括奇异变形杆菌)、 志贺氏杆菌、 粘质沙雷氏菌、 黏膜炎莫拉菌、 淋病奈瑟球菌、 脑膜炎奈瑟球菌、 弯曲杆菌、 幽门螺杆菌、 霍乱弧菌、 流感嗜血杆菌、 分支杆菌、 脆弱拟杆菌、 蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。0022在一个实施方案中， 所述细菌导致的疾病选自： 呼吸道感染(上呼吸道感染比如咽说明书2/10 页5CN 111303144 A5炎、 下呼吸道感染包含气管炎、 支气管炎、 肠杆菌属和黏质沙雷菌所致的肺炎如社区获得性肺炎、 呼吸机获得性肺炎、 医院获得性肺炎、 支气管扩张)、 肺结核以及肺纤维化并发的肺部感染、 尿道感染(包括单纯性和复杂性肾盂肾炎、 反复发作性膀胱炎、 复杂性尿道感染、 单纯性尿道感染)、 中枢神经系统感染(脑炎、 脑膜炎、 脑脓肿)、 耳部感染(外耳炎、 中耳炎)、 腹腔感染包括腹膜炎、 心血管感染(血液感染例如败血症或菌血症、 心内膜炎、 心肌炎、 心包炎)、皮肤或软组织感染、 骨与关节感染(关节炎、 骨髓炎)、 生殖器感染(生殖器溃疡、 阴道炎、 子宫颈炎)、 眼部感染(结膜炎、 角膜炎、 眼内炎)、 口腔感染(包括牙龈炎、 牙周炎、 牙髓炎)等。尤其可用于对氨曲南耐药菌的感染治疗。0023定义0024如本发明的说明书中所用的， 以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义， 除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。0025如本文中使用的术语 “烷基” 是指具有所示数目的碳原子的直链或支链饱和烃。 例如， C1-6烷基表示包括， 但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 仲-丁基、 叔-丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 异己基和新己基。 烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。0026术语 “亚烷基” 是指二价的支链或无支链的烷烃链。 例如-C1-4亚烷基-表示包括例如亚甲基(-CH2-)、 亚乙基(-CH2CH2-)、 亚丙基异构体(例如， -CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)、 亚丁基(例如， -CH2CH2CH2CH2-、 -CH2CH(CH3)CH2-、 -CH(CH3)CH2CH2-和-C(CH3)2CH2-)。 亚烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。0027术语 “芳基” 包括取代或未取代的芳族基团， 其中每个环原子为碳。 优选的是， 所述环为6至14元环， 更优选地为6元环。 芳基包括但不限于苯基。 术语 “芳基” 还包括具有其中两个或更多个原子为两个邻接环(例如， 所述环为 “稠环” )所共有的两个或更多个环的 “多环基” 和 “多环” 系统， 其中所述环中的至少一者为芳族， 例如， 其他环可为环烷基、 环烯基、 环炔基或芳族环。 在一些优选实施方案中， 多环具有2-3个环。 在某些优选实施方案中， 多环系统具有其中两个环为芳族的两个环。 所述多环中的每个环可为取代或未取代的。 在某些实施方案中， 所述多环中的每个环在环中含有3至10个碳原子， 优选地5至7个碳原子。 例如， 芳基包括但不限于苯基(苯)、 甲苯基、 蒽基、 芴基、 茚基、 薁基和萘基、 以及苯并稠合碳环部分诸如5,6,7,8-四氢萘基等等。 在一些实施方案中， 芳基为单环芳族基团。 在一些实施方案中， 芳基为二环芳族基团。 在一些实施方案中， 芳基为三环芳族基团。0028如本文所用的术语 “杂芳基” 是指环结构包括至少一个杂原子(例如， O、 N或S)、 优选一个至三个、 更优选一个或两个杂原子的取代或未取代的芳族单环结构， 优选地为5至7元环、 更优选地为5至6元环。 当两个或更多个杂原子存在于杂芳环中时， 其可相同或不同。术语 “杂芳基” 还包括具有其中两个或更多个环原子为两个邻接环(例如， 所述环为 “稠环” )所共有的两个或更多个环的 “多环基” 和 “多环” 系统， 其中所述环中的至少一者为杂芳族，例如， 其他环可为环烷基、 环烯基、 环炔基、 芳基、 杂芳族和/或杂环。 在一些优选实施方案中， 多环杂芳基具有2-3个环。 在某些实施方案中， 优选多环杂芳基具有其中两个环为芳族的两个环。 在某些实施方案中， 所述多环中的每个环在环中