【发明专利】一种壳聚糖复合敷料及其制备方法 CN114832142A.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210490945.0(22)申请日 2022.05.07(71)申请人 广州润虹医药科技股份有限公司地址 510700 广东省广州市黄埔区永盛路10号(6)栋第2层、 第5层(72)发明人 邹永亮刘少辉张俊辉车七石李新霞(74)专利代理机构 深圳叁众知识产权代理事务所(普通合伙) 44434专利代理师 董杨(51)Int.Cl.A61L 15/28(2006.01)A61L 15/42(2006.01)A61L 15/44(2006.01)A61L 15/46(2006.01)A61L 15/64(2006.01)A61L 15/40(2006.01)A61L 15/20(2006.01)A61L 15/32(2006.01) (54)发明名称一种壳聚糖复合敷料及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种壳聚糖复合敷料， 其具有核壳结构， 其中核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊， 壳结构至少包括二层， 所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层； 所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分。 本发明通过壳聚糖微胶囊、壳聚糖海绵和壳聚糖涂层的协同作用， 可以获得较传统壳聚糖敷料更为优异的止血性能、 抑菌性能和降解性能。 另外， 通过在壳聚糖微胶囊和壳聚糖涂层上分别负载、 涂布上相同或不同的活性成分， 从而可以实现对活性成分的二元梯度缓释。 根据负载/涂布的活性成分种类的不同， 可以为这种壳聚糖复合敷料增加不同功效， 具有较为广泛的可设计性。权利要求书2页 说明书13页CN 114832142 A2022.08.02CN 114832142 A1.一种壳聚糖复合敷料， 其特征在于， 所述壳聚糖复合敷料具有核壳结构， 其中核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，壳结构至少包括二层， 所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层；所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分。2.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料， 其特征在于， 所述壳聚糖复合敷料中， 壳聚糖的占比90wt。3.根据权利要求1所述壳聚糖复合敷料， 其特征在于， 所述活性成分选自消炎剂、 抑菌剂、 祛痘剂、 种子细胞、 生长因子的一种或多种；优选地， 所述消炎剂为头孢拉定；优选地， 所述抑菌剂为丁香提取物；优选地， 所述祛痘剂为藏红花提取物；优选地， 所述种子细胞为间充质干细胞；优选地， 所述生长因子为重组人胶原蛋白。4.权利要求13任一项所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤：壳聚糖微胶囊的制备：S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连， 高压发生器的负极浸入凝固浴中， 然后开始施加电压； 其中注射器中装有壳聚糖溶液， 凝固浴的成分包括三聚磷酸盐与葡萄糖酸盐；S2.将所述壳聚糖溶液滴入所述凝固浴中， 搅均；S3.离心去除上清液， 水洗并过滤， 取滤饼；S4.将所述滤饼进行抽提， 获得的物质进行收集， 真空冷冻干燥， 得到所述壳聚糖微胶囊；壳聚糖复合敷料的制备：L1.将壳聚糖溶液和活性成分1混合， 获得壳聚糖溶液制剂1； 将壳聚糖溶液和活性成分2混合， 获得壳聚糖溶液制剂2；L2.将所述壳聚糖溶液制剂1与所述壳聚糖微胶囊混合， 摇床后过滤， 真空冷冻干燥， 得到所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊； 然后将所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊与壳聚糖溶液共混， 起泡， 真空冷冻干燥后形成壳聚糖海绵， 得到壳聚糖复合敷料前驱体；L3.将所述壳聚糖溶液制剂2施加于所述含有壳聚糖海绵的壳聚糖敷料之上， 真空冷冻干燥后形成壳聚糖涂层， 得到壳聚糖复合敷料。5.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， 所述壳聚糖溶液为壳聚糖乳酸溶液， 由乳酸溶液作为壳聚糖的溶剂； 所述壳聚糖溶液中， 壳聚糖的浓度为25wt， 乳酸的浓度为0.52wt。6.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， 所述壳结构中壳聚糖涂层的厚度为0.51mm； 壳聚糖海绵的厚度为510mm。7.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， 所述核结构中壳聚糖微胶囊的粒径10 m。8.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， S1中， 所述凝固浴中，三聚磷酸盐的浓度为58wt， 葡萄糖酸盐的浓度为58wt。权利要求书1/2 页2CN 114832142 A29.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， S1中， 所述施加电压为1315kV；S2中， 所述注射速度为58ml/h， 所述搅拌速度为400600rpm；S4中， 所述抽提采用的溶剂为乙醇， 所述抽提时间为1024h。10.根据权利要求4所述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其特征在于， L1中， 所述壳聚糖溶液制剂1中活性成分1的浓度为50150 g/ml， 所述壳聚糖溶液制剂2中活性成分2的浓度为50150 g/ml。权利要求书2/2 页3CN 114832142 A3一种壳聚糖复合敷料及其制备方法技术领域0001本发明属于医疗材料领域， 具体涉及一种壳聚糖复合敷料及其制备方法。背景技术0002壳聚糖(Chitosan)， 又称脱乙酰甲壳素， 在1859年首次被发现， 在是由自然界广泛存在的几丁质(Chitin)经过脱乙酰作用得到的， 化学名称为聚葡萄糖胺(14)2氨基BD葡萄糖， 能被人体中的 淀粉酶分解为葡萄糖， 最后代谢为水和二氧化碳。 研究表明壳聚糖是一种有效的细胞凝集剂， 可以凝集红细胞， 这种凝集作用是由红细胞细胞膜上神经氨酸带来的高负电荷和壳聚糖的净正电荷间存在相互作用造成的。 壳聚糖在对实验动物口服以及静脉内给药时的毒性是极低的， 小鼠的LD50超过16g/kg。 壳聚糖还具有广谱的抗微生物特性， 这可能是由于壳聚糖分子具有强正电荷而具有作为微生物细胞凝结剂的特性。 综上所述， 这种天然高分子的生物相容性、 生物安全性、 广谱抗菌性、 可降解性等优良性能被各行各业广泛关注， 在医药、 食品、 化工、 生化和生物医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。0003随着对创面愈合过程的病理生理的深入研究， 人们对创面愈合过程的理解也越来越深刻， 从而导致了医用创面敷料的不断改进与发展。 理想的创面敷料应具备良好的抗菌性能和止血性能。 壳聚糖具有良好的生物相容性和可降解性、 无毒副作用、 无刺激性、 代谢机理明确， 不会在体内沉积而引起炎症， 可被人体充分吸收， 分解的产物完全无毒的优点，因此对壳聚糖敷料的研究成为了人们关注的重点之一。0004通过冷冻干燥法制备的壳聚糖止血海绵因其具有疏松多孔的结构， 大大增加了其在止血过程中与伤口和血液的接触面积。 在使用兔颈静脉伤口的比较研究中， 壳聚糖海绵和胶原蛋白海绵在实现止血前受伤静脉的总出血量基本相同， 但壳聚糖海绵比胶原海绵更柔韧且抗破损， 并表现出更理想的抑菌性能。0005此外， 壳聚糖可被用于沉淀蛋白质物质、 制造手术缝合线和作为免疫刺激剂； 也可被用于口服药物制剂中， 以改善难溶性药物的溶解， 或通过某些方法实现药物的缓释或特异性释放。 比如， 不溶性壳聚糖微胶囊可以通过化学结合或物理吸附实现对药物的负载。0006通常地， 由于其特殊的微纳米级尺寸， 壳聚糖微胶囊无法被单独应用在临床上， 需要使用一种载体材料将其包埋起来。 包埋壳聚糖微胶囊的医用海绵材料通常是聚乙烯醇海绵或聚氨酯海绵， 但这两种海绵基材都不具备降解性和抑菌性， 因此这些复合海绵敷料均不可作为可吸收性抑菌止血敷料使用。 而传统的单一壳聚糖组分的壳聚糖海绵的力学性能较差， 化学改性的壳聚糖海绵又会因为引入有害物质而严重影响生物相容性和生物安全性。0007在现有载药技术的研究中， 还鲜有一种壳聚糖材料能负载多种活性成分的案例，这是因为： 壳聚糖一旦和一种高相容性的活性成分进行电荷结合便很难再负载上另一种活性成分， 而选择低相容性的活性成分又会带来载药量低等问题， 即便通过各种改性手段将多种活性成分负载在同一材料上也常表现出1+12的低效性。 同样的， 在现有缓释技术的研说明书1/13 页4CN 114832142 A4究中， 壳聚糖材料对活性成分的缓释模式基本上都很单一， 即使可以控制缓释速度的快慢，也难以完成一种智能的协同缓释。 比如， 先对伤口进行抑菌消炎处理， 再释放生长因子促进组织生长， 以避免生长因子的加入使细菌大量增殖、 加重炎症， 而这是单一缓释模式无法做到的。0008因此， 亟需找到一种基于壳聚糖的医用材料， 具有核壳结构， 可以解决以上缺陷。发明内容0009本发明公开了壳聚糖微胶囊、 壳聚糖海绵和壳聚糖涂层进行复合的、 具有核壳结构的壳聚糖复合敷料。 把壳聚糖微胶囊作为刚性较强的核， 物理改性壳聚糖外壳海绵， 提高其力学性能， 同时不影响壳聚糖海绵的生物相容性、 生物安全性。 通过引入第二层壳聚糖外壳涂层， 利用壳聚糖微胶囊、 壳聚糖海绵和壳聚糖涂层的协同作用， 可以获得较传统壳聚糖敷料更为优异的止血性能、 抑菌性能和降解性能。 另外， 通过在壳聚糖微胶囊和壳聚糖涂层上分别负载、 涂布上相同或不同的活性成分， 从而可以实现对活性成分的二元梯度缓释。 根据负载/涂布的活性成分种类的不同， 可以为这种壳聚糖复合敷料增加不同功效， 具有较为广泛的可设计性。0010本发明的一个目的在于提供一种壳聚糖复合敷料， 其具有核壳结构， 其中0011核结构包括载有活性成分1的壳聚糖微胶囊，0012壳结构至少包括二层， 所述壳结构从内到外分别为壳聚糖海绵和载有活性成分2的壳聚糖涂层；0013所述活性成分1和活性成分2为相同或不相同的活性成分。0014进一步地， 所述壳聚糖复合敷料中， 壳聚糖的占比90wt。0015进一步地， 所述活性成分为药物， 和/或同种异体材料， 所述活性成分选自消炎剂、抑菌剂、 祛痘剂、 种子细胞、 生长因子的一种或多种；0016优选地， 所述消炎剂为头孢拉定；0017优选地， 所述抑菌剂为丁香提取物；0018优选地， 所述祛痘剂为藏红花提取物；0019优选地， 所述种子细胞为间充质干细胞；0020优选地， 所述生长因子为重组人胶原蛋白。0021本发明的另一个目的在于提供上述壳聚糖复合敷料的制备方法， 其包括如下步骤：0022壳聚糖微胶囊的制备：0023S1.高压发生器的正极与注射器的针头相连， 高压发生器的负极浸入凝固浴中， 然后开始施加电压； 其中注射器中装有壳聚糖溶液， 凝固浴的成分包括三聚磷酸盐与葡萄糖酸盐；0024上述方法为静电喷雾法。0025S2.将所述壳聚糖溶液滴入所述凝固浴中， 搅均；0026S3.离心去除上清液， 水洗并过滤， 取滤饼；0027S4.将所述滤饼进行抽提， 获得的物质进行收集， 真空冷冻干燥， 得到所述壳聚糖微胶囊；说明书2/13 页5CN 114832142 A50028壳聚糖复合敷料的制备：0029L1.将壳聚糖溶液和活性成分1混合， 获得壳聚糖溶液制剂1； 将壳聚糖溶液和活性成分2混合， 获得壳聚糖溶液制剂2；0030L2.将所述壳聚糖溶液制剂1与所述壳聚糖微胶囊混合， 摇床后过滤， 真空冷冻干燥， 得到所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊； 然后将所述载有活性成分1的壳聚糖微胶囊与壳聚糖溶液共混， 起泡， 真空冷冻干燥后形成壳聚糖海绵， 得到壳聚糖复合敷料前驱体；0031L3.将所述壳聚糖溶液制剂2施加于所述含有壳聚糖海绵的壳聚糖敷料之上， 真空冷冻干燥后形成壳聚糖涂层， 得到壳聚糖复合敷料。 上述施加的方式可以为涂覆、 涂布、 旋涂等手段。0032上述壳聚糖复合敷料为含有两层壳结构的核壳结构， 且核结构(壳聚糖微胶囊)和第二层壳结构(壳聚糖涂层)上分别载有活性成分1和活性成分2。0033进一步地， 所述壳聚糖溶液为壳聚糖乳酸溶液， 由乳酸溶液作为壳聚糖的溶剂；所述壳聚糖溶液中， 壳聚糖的浓度为25wt， 乳酸的浓度