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类型9-武田专题讨论会维布妥昔单抗-张薇.pptx

  • 上传人:hongfuman
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    关 键  词:
    专题 讨论会 维布妥昔单抗
    资源描述:
    维布妥昔单抗 在淋巴瘤中的治疗进展 目 录 I.ADC药物的靶向机制和优势药物的靶向机制和优势 II.BV在在cHL的临床研究进展的临床研究进展 III.BV在PTCL的临床研究进展 ADC药物的发展历史:从学术概念到临床应用 Perez HL, et al. Drug Discov Today. 2014 Jul;19(7):869-81 Paul Ehrlich描描 述了述了magic bullet和靶向和靶向 药物的概念药物的概念 MTX与一种抗与一种抗 体相连,直接作体相连,直接作 用于淋巴细胞用于淋巴细胞 ADC概念被提概念被提 出,免疫放射出,免疫放射 性药物出现性药物出现 非共价结合的非共价结合的 ADC药物进行药物进行 动物实验动物实验 长春地辛长春地辛 ADC药物进药物进 行临床研究行临床研究 共价结合的共价结合的 ADC进行动进行动 物实验物实验 小鼠小鼠mAb的免的免 疫原性严重限疫原性严重限 制了制了ADC的发的发 展展 人源化抗体人源化抗体 被报道被报道 卡奇霉素卡奇霉素ADC 显示潜在高细显示潜在高细 胞毒性胞毒性 BR96-DOX的的ADC 药物在人类肿瘤异药物在人类肿瘤异 种移植模型中显示种移植模型中显示 治疗效果治疗效果 第一第一个FDA 获批的ADC (Mylotarg) Mylotarg由由 于多药耐药于多药耐药 临床失败临床失败 Mylotarg 市场撤回市场撤回 Kadcyal 获批 Adcetris 获批 Mylotarg和 Besponsa获批 Polivy 获批 191319581967 利用杂交瘤 技术生产单单 克隆抗体克隆抗体 197219751983198819911993 2000 200120102011201320172019 CD33+ AML CD30+cHL /ALCL CD22+ ALL HER2+乳腺癌乳腺癌 POLA+BR DLBCL 抗体偶联药物(ADC):antibody-drug conjucate 维布妥昔单抗:靶向CD30的抗体偶联药物 5 人人源源靶向靶向CD30单克隆抗体单克隆抗体 微管微管抑制剂一抑制剂一MMAE 蛋白酶可切割的连接体蛋白酶可切割的连接体 van de Donk NWCJ 4:45865 Brentuximab vedotin BV作用机制 1、BV与膜表面的与膜表面的CD30特异性特异性 结合结合4 2、BV-CD30复合物复合物快速被内快速被内 吞吞并转运至溶酶体并转运至溶酶体1 3、连接连接子被子被降解后释放降解后释放MMAE2 5、细胞周期停、细胞周期停 滞和细胞凋亡滞和细胞凋亡 特异性高效杀死表特异性高效杀死表 达达CD30的肿瘤细的肿瘤细 胞及基质细胞胞及基质细胞3 活化抗肿瘤免疫反应,造活化抗肿瘤免疫反应,造 成肿瘤细胞免疫原性死亡,成肿瘤细胞免疫原性死亡, 克服肿瘤细胞抗药性克服肿瘤细胞抗药性5,6,7 连带杀死旁邻CD30-细胞 2 MMAE具有膜通透性,具有膜通透性, 能够对旁邻能够对旁邻CD30-细胞细胞 也发挥细胞毒活性也发挥细胞毒活性 4、MMAE与微管蛋白结合并破坏微管网络与微管蛋白结合并破坏微管网络 1. Fromm JR, et al. Blood (2010) 116 (21): 1789. 2. Okeley NM, et al. Clin Cancer Res 2010;16:88897. 3. van de Donk NWCJ 4:45865. 4. Francisco JA, et al. Blood 2003;102:145865. 5. Gardai SJ, et al. Cancer Res. 2015;75(15 Suppl):2469. 6. Cao A, et al. Cancer Res. 2016;76(14):4914. 7. Kepp O, et al. Semin Cancer Biol 2015;33:8692. BV获批的适应征 治疗R/R cHL和sALCL ASCT失效失效/不适用不适用ASCT、2线化疗线化疗 失败失败的的cHL患者患者 既往既往1化疗方案化疗方案失败失败的的sALCL患者患者 2011.8.19 2015.9.15 cHL患者患者ASCT后的后的巩巩固治疗固治疗 用于复发或进展高风险用于复发或进展高风险cHL患者患者 ASCT之后的巩固疗法之后的巩固疗法 2017.11.9 二线治二线治疗疗CTCL 治疗治疗pcALCL或或CD30+的的 MF 2018.3.20 一线治疗一线治疗cHL 治疗治疗初治进展期初治进展期cHL 一线治疗一线治疗CD30+PTCL 治疗治疗初治初治sALCL或其他表或其他表 达达 CD30的的PTCL 2018.11.16 HL关键关键期研究期研究 ALCL关键关键期期研究研究 AETHERA研究研究 ALCANZA研究研究 ECHELON-1研究研究 ECHELON-2研究研究 https:/ 获批时基于的关键临床研究获批时基于的关键临床研究 目 录 I.ADC药物的靶向机制及优势的靶向机制及优势 II.BV在在cHL的临床研究进展的临床研究进展 III.BV在PTCL的临床研究进展 复发难治性霍奇金淋巴瘤 BV治疗r/r cHL的II期研究:SGN35-003 Age31 y (15 77) ECOG 159% 一线耐药一线耐药71% 末线耐药末线耐药42% 既往化疗既往化疗3.5线线 (1 13) 既往放疗既往放疗66% ASCT后后1 1 年内复发年内复发 71% ASCT后首后首 次复发时间次复发时间 6.7 m (0 131) 2009.2-2009.8,25家中心,家中心,12岁岁ASCT失败失败的的r/r cHL,N=102,BV:1.8mg/kg iv q3w (16cys) Cheson 2007标准;中位标准;中位BV治疗:治疗: 9cys (1-16) ORR75% CR34% 中位起效时间中位起效时间5.7w 中位达中位达CR时间时间12w 中位中位PFS9.3m 中位中位OS 40.5m 5y-PFS22% 5y-OS41% CR 者者 中位中位DOR20.5m 5y-OS64% 5y-PFS52% JCO 2012; 30: 2183-2189 BLOOD 2015;125:1236-1243 BLOOD 2016;128:1562-1566 OS PFS 治疗相关治疗相关PNN=102 PN, n (%)56 (55%) PN转归转归 %n=56 缓解41(73%) 改善9(14%) PN持续持续 n (%)15 1/2级级11/4 TRAE发生率发生率TRAE发生率发生率 PSN42%呕吐呕吐13% 恶心恶心35%关节痛关节痛12% 疲乏疲乏34%瘙痒瘙痒12% NEU19%肌痛肌痛11% 腹泻腹泻18%PMN11% 发热发热14%脱发脱发10% BV联合纳武利尤单抗(Nivo)用于高危霍奇 金淋巴瘤患者自体造血细胞移植(AHCT)后巩固治疗 Herrera AF,et al. 62nd ASH Annual Meeting 103:1191-1197. Follow-up, months 1.0 0 0.2 0.6 0.8 0.4 0.9 0.1 0.5 0.7 0.3 Probability of OS OS by R/R Status 0844836602472 Relapsed Refractory 197 436 0 2 14 33 26 50 7 14 82 100 47 69 1 6 Relapsed Refractory 12 一项针对PTCL患者一线治疗失败后生存预后的观察性研究,纳入2006年9月至2015年12月期间1020例;接受一线治疗937例患者中,一线治疗只有32% 可获得长期缓解,633名(68)被确定为难治性或复发患者;436例(47)被确诊为难治性,197例(21)复发;从治疗结束到复发的中位时间为8 个月。 R/R PTCL患者中位OS为5.8个月 难治性和复发患者3年OS分别为21和28(P 0.001) 除ALCL ALK +外 各PTCL亚型难治/复发生存获益无差异 R/R PTCL患者如何治疗? 化疗? 靶向+化疗? Chemo-free? BV治疗复发难治ALCL: SGN35-004研究 多中心多中心期研究期研究(NCT00866047):欧美:欧美22家中心,家中心,r/r sALCL(1线失败),线失败),12岁岁 u2009.6-2010.5,N=58,中位,中位52岁(岁(14-76岁),单药岁),单药BV1.8mg/kg iv q3w (16cys) u72%ALK-,62%一线耐药,一线耐药,50%末线耐药,末线耐药,26%ASCT失败,既往中位治疗失败,既往中位治疗 2线(线(1-6) uIRC: ORR 86% (50/58),CR 57%(33/58), 中位起效时间中位起效时间5.9周,中位达周,中位达CR时间为时间为11.9周周 u中位中位PFS 13.3月,达月,达CR者为者为14.6月,月,1y-eOS 70% uBV中位治疗中位治疗 7周期(周期(1-16) Pro B, et al. JCO 2012; 30: 2190 u中位随访中位随访71.4月(月(0.8-82.4月),研究者评估月),研究者评估CR 66%, ORR 86% u5y-eOS 60%,5y-ePFS 39%,中位中位PFS 20月月,中位,中位DOR 25.6月月 u38例例CR者:者:5y-eOS 79%,5y-ePFS 57%,中位,中位DOR未达到未达到 u未达未达CR者:者:5y-eOS 25% SGN35-004研究5年随访:疗效 BLOOD 2017; 130: 2709 ALK 状态 N中位 年龄 ORRCR5y- OS 5y- PFS 中位 PFS 5y-PFS (CR者) (-)4253.488%52%61%39%20月60% (+)1632.581%69%56%37%25.5月50% CR后N5y-0S5y-PFS中位PFS无病存活 (末次随访) SCT1675%69%NR11(69%) Allo-863%63% Auto-888%75% 未行SCT2281%48%39.4月12(55%) OS PFS PFS u多中心多中心期研究期研究(NCT01421667),),2011.9-2012.11,N=34,中位年龄,中位年龄64岁(岁(33-83),),IHC检测检测CD30+ uECOG 1-2级级 80%,III/IV期期 77% u末线耐药患者末线耐药患者 63%,既往中位治疗,既往中位治疗2线(线(1-9) BV治疗复发难治CD30+ PTCL的II期研究 Jacobsen ED, et al. BLOOD 2012; 120: Abstr 2746 Horwitz SM, et al. Blood 2014;123:3095 NCRPRORR中位中位 PFS 中位中位 DOR AITL1338.5%15.4%54%6.7月月5.5月月 PTCL-NOS2114%19%33%1.6月月7.6月月 全组全组3423.5%17.6%41%2.6月月7.6月月 BV中位治疗中位治疗3cys(1-21),有效者中位治疗,有效者中位治疗8.5cys(4-21) CD30表达水平与疗效无关表达水平与疗效无关 3级级AE:NEU减少减少14%,PSN 9%,高钾血症,高钾血症9% 治疗相关治疗相关SAE(4例):发热、皮疹、肺炎例):发热、皮疹、肺炎(均均3级级)、ARDS(5级级) LYSA多中心II期研究:BV联合吉西他滨治疗R/R T细胞淋巴瘤 Tournilhac O,et al. 62nd ASH Annual Meeting H:多柔比星; P:泼尼松;O:长春新碱 2020年
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