出血性疾病诊断贵州讲课.ppt

北京协和医院 血液内科 朱铁楠 患者芦，F50y 间断四肢皮肤瘀斑2个月于2011630入 院 当地医院查：血RT（）；凝血指标示 APTT延长 57S90S，余未见异常：VIII 因子活性7.5。间断予FFP、VIII因子浓缩 物及抗纤溶药物等治疗，监测APTT及VIII 因子水平改善不著，考虑VWD不除外来诊 我院。 既往否认出血倾向；曾有三次手术史 （89,03,11年），均无严重出血表现； 否认家族史 TT 是否为出血性疾病？ l实验室检查异常 出血性疾病 “定位诊断”： l一期止血障碍 ？ 二期止血障碍？纤溶异常？ l凝血功能障碍：内源性？外源性？共同通路？ “定性诊断”： l遗传性 or 获得性？ l凝血因子缺乏 or 获得性抑制物？ 病史采集及体格检查： l基本特征：性别、年龄 l出血诱因：自发 or 外伤后出血 l出血部位及表现：出血频度 l既往出血史 l手术或外伤史 l用药史 l基础疾病 l家族史 临床表现临床表现凝血因子异常凝血因子异常血管和血小板异常血管和血小板异常 皮肤瘀点皮肤瘀点-特征性 皮肤瘀斑皮肤瘀斑大片、质硬特征性、小片而多发 深部血肿深部血肿特征性- 关节出血关节出血特征性- 迟缓型出血迟缓型出血常见- 表面小伤口出血表面小伤口出血量少量多、较持久 性别性别男性多女性多 家族史家族史常见较少见 一期止血障碍： l血小板计数 l出血时间 二期止血障碍 lAPTT lPT lTT l纤维蛋白原 纤溶亢进： lFDP、D-Dimer 血小板功能检测 vWF:Ag APTT/PT纠正试验 凝血因子水平测定 凝血因子抑制物测定 APTT或PT延长时，应首先进行混合试验， 即以患者血浆和正常血浆1:1混合后分别在 即刻、37 孵育2小时后测定APTT和PT。 4:1混合可增加敏感性。 凝血因子水平下降到大约40%以下时才会 导致凝血时间的延长。因此，当患者血浆 与正常血浆1:1混合后（即使患者血浆某种 凝血因子的初始浓度为0，与正常血浆混合 后也可达到50%），如不存在抑制物，单 纯凝血因子缺乏者的APTT或PT应可纠正至 正常范围 混合后即刻混合后即刻混合后混合后2小时小时 凝血因子缺乏凝血因子缺乏纠正纠正纠正纠正 凝血因子抑制物凝血因子抑制物 不全纠正不全纠正 或纠正或纠正 不纠正不纠正 狼疮抗凝物狼疮抗凝物不纠正不纠正不纠正不纠正 根据出凝血功能筛查试验的结果初步分析原因（分类） BPC APTT PT TT Fig 血小板功 能异常 / 血 管异常 / FXIII缺陷 BPC / APTT PT TT Fig 血小板 数量异常 / 血小板 功能异常 内源性 凝血 途径异常 （血友病、 肝素抗凝、 内凝血途径 因子抑制物等） BPC APTT PT TT Fig 外源性 凝 血途径异常 (肝 脏疾病早期、 维生素K缺乏、 口服抗凝、FVII 缺陷等) BPC APTT PT TT Fig 共同通路 凝 血途径异常 （FX缺陷、 FV缺陷、抗 凝物质等） BPC APTT PT TT/ Fig 复合因素：失代偿 DIC、严重肝脏疾 病等 BPC APTT PT TT Fig 缩写 BPC血小板 APTT 活化的部分凝血活酶 PT凝血酶原时间 TT凝血酶时间 Fig纤维蛋白原 符号 正常 升高或延长 降低或减少 有出血表现 纤维蛋白原 缺陷、原发 纤溶等 BPC APTT / PT/ TT Fig 定位： l一期止血障碍 or 二期止血障碍？ l内源性凝血通路异常 定性：遗传性 or 获得性出血性疾病？ 凝血筛查：APTT 97.4S， PT、TT normal BT： 12hr ? 纠正试验： l即刻39.7S l 2小时 96S ! vWF:Ag：80 血小板聚集试验：normal 凝血因子水平测定：VIII因子1；IX、XI、 XII normal VIII因子抑制物：10 BU/ml 基础疾病筛查：阴性 诊断：获得性血友病甲 又称为获得性VIII因子抑制物，为最常见的 获得性凝血因子抑制物，每年发生率约为 14/百万； 诊断时平均年龄为6070y，男女发病率近 似； 约50%为特发性，其它常见病因包括自身 免疫病、产后、肿瘤、药物相关、皮肤病 等。 自发出血多见；常见表现包括肌肉或软组 织血肿、粘膜出血（胃肠道或泌尿系出血、 腹膜后血肿）等；与血友病甲相比，关节 腔出血少见； 筛选诊断：APTT延长且2小时纠正试验不 能纠正； 确定诊断：VIII因子活性及抑制物测定 （Bethesda or Nijmegen Assay） 张，M67y 2010年11月底因结肠息肉于外院行术前常 规检查时发现凝血指标异常：PT 96.4s， APTT 323.2s，TT 13.2s，Fbg 3.78g/L， 无明显出血倾向，予维生素K1及血浆输注 治疗后效果不佳，为进一步诊治入我院 2010年10月患者曾查凝血功能正常；半个 月前因“胃肠炎”使用依替卡星1周。既往 有溃疡性结肠炎病史，目前病情稳定。 凝血功能：PT70s，APTT150s； 正浆纠正试验：PT 25.9s，APPT 58.4s； 凝血因子活性检测：FV：3，FII ，FX活 性正常； V 因子抑制物： 1.6 BU/ml 免疫指标及肿瘤指标筛查未见异常； 考虑获得性V因子抑制物产生与依替米星使 用相关； 入院10日后复查凝血指标 APTT 46.3S PT 17.5S，未予特殊治疗，出院随访 出院诊断：获得性V因子抑制物 罕见疾病，1955年首例报道，迄今共报道 160例左右； 我国首例于2004年由天津血研所报道 早期报道多与近期手术中使用牛凝血酶相 关； Franchini等对78例非牛凝血酶所致获得 性V因子抑制物的病例进行了总结发现： 抗生素使用 42 手术 31 感染 23 肿瘤 22 自身免疫病 13 特发性 21 J Thromb Thrombolysis (2011) 31:449457 临床表现差异显著，轻者无症状，重者可 发生致命出血； 粘膜为最常见出血部位：血尿、便血等； 典型实验室表现：APTT、PT延长，且正常 血浆不能纠正； 确诊试验：V因子水平及抑制物测定 处理：取决于临床表现，部分患者可自愈 4 患者李，男，74岁 2011-4始无诱因全身多发浅表及深部血肿： 左腘窝及小腿血肿；左下腹部血肿 15cm 伴左下肢无力麻木；外院血常规、凝血功 能筛查无异常发现，间断予FFP输注。 既往无出血史；94年左股骨颈骨折行手术 治疗，出血不多未输血；否认特殊用药史； 否认家族史； 血RT：WBC 5.0*109/L Hb 110g/L PLT 318*109/L 血小板聚集试验：（-） 凝血筛查：PT 11.1S APTT 22.8S TT 16.4S Fbg 4.14g/L 因子XIII定性试验（尿素溶解试验）：阳性 因子XIII抑制物初筛试验：阳性 诊断：获得性XIII因子抑制物 既往曾被称为“纤维蛋白稳定因子”，其 主要功能为使纤维蛋白交联形成稳定的血 凝块； 先天性缺乏：少见，常染色体隐性遗传， 表现为出生后脐带残端出血、颅内出血 （常致命）、伤口不愈和自然流产等 获得性缺乏：更为常见，多因自身抗体导 致；可能病因包括药物（异烟肼、青霉素、 苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎症性 肠病等 诊断： lXIII因子定性试验（5M尿素或1%单氯醋酸）， 仅当XIII因子1%时呈阳性； lXIII因子定量 lXIII因子抑制物检测 M，4y 反复鼻衄及皮肤轻度碰撞后青紫 否认出血性疾病家族史 外院检查：血常规及凝血检查未见异常 进一步检查？ 血小板聚集试验：ADP、肾上腺素均无聚 集；瑞斯托霉素 92% 诊断：血小板无力症 血小板无力症血小板无力症 （Glanzmann病）病） 巨血小板综合征巨血小板综合征 （Bernard-Soulier综合征）综合征） 遗传方式常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 发病机制GPIIb-IIIa缺陷GPIb-IX缺陷 血小板计数正常正常或减少 血涂片血小板分散无聚集可见巨大血小板 血小板聚集试验ADP、肾上腺素、凝血 酶及胶原均不聚集，瑞 斯托霉素可聚集 ADP、肾上腺素、凝血酶 及胶原聚集正常，瑞斯托霉 素无聚集 M，50y，反复鼻衄与口腔血疱近半年 否认既往病史 常规出凝血检查未见异常 其他：外院UCG提示左室壁增厚 查体：舌体肥大 免疫固定电泳：M蛋白阳性 Ig定量：IgG IgM、IgA 最终诊断：多发性骨髓瘤 继发淀粉样变性可能性大 M50，东北农民 血尿、黑便、关节肿痛40多天 输注FFP及止血芳酸等有效 否认既往出血，药物毒物接触史及家族史 WBC 11.37109/L，Hb 77g/L，PLT 287109/L 肝肾功能：正常 PT不凝，APTT 62.5s，Fbg 275.5mg/dL 1:1血浆纠正后复查 lPT 12.1s，APTT 29s 凝血因子活性 l第二因子（F）8.1% l第七因子（F）5.1% l第九因子（F）6% l第十因子（F）7.4% 诊断：鼠药中毒 F/68y，反复全身散在皮下瘀斑6月余 辅助检查： lCBC：WBC 6.12*109/L NEUT# 3.31*109/L HGB 113g/L PLT 29*109/L l凝血相：APTT 30.6s PT 12.1s Fbg 0.87g/L D-Dimer 43.24mg/L FEU 考虑慢性DIC 基础疾病：肿瘤及动脉瘤等筛查未见异 常； Kasabach-Merritt syndrome ？ 治疗：LMWH仅有短暂疗效；干扰素 +Pred治疗后血小板减少及凝血异常纠 正 F，40y，术前常规检查发现APTT延长来诊 既往无出血倾向，否认家族史 凝血全项：APTT 210.6S； PT、 TT、 Fbg 正常 APTT纠正试验：纠正后37.6S（28.9 39.1S） 凝血因子活性测定：XII 180S、PT 19.2S、 TT240S，Fbg3.87g/L。 正浆纠正试验：APTT、PT及TT均不能纠 正 其父检查APTT、PT及TT亦均有明显延长 诊断：遗传性凝血功能障碍 凝血抑制物可能性大 因子水平测定：FVIIIc 10% FIX 9% FXI 2% FXII 20% FII 77% FV 95% FVII 93% FX 36% 抗凝蛋白测定：PC 0% 血小板聚集试验：对1U/ml无反应，逐渐升高凝血酶浓度可诱发 聚集 蛋白电泳：1与2球蛋白间出现异常蛋白 峰 基因检测：1-抗胰蛋白酶T10038G突变 最终诊断：1-抗胰蛋白酶Pittsburgh突变 发病机制： l基因突变导致1-抗胰蛋白酶获得性抗凝血酶活 性显著增强，导致患者出血倾向 l与APC结合增强，导致PC清除过快而水平降低 l1-抗胰蛋白酶为急性相蛋白，应激情况下显著 升高 出血性疾病的诊断应重视病史采集及患者 的相关临床表现 合理选择出凝血试验并正确解读