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1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进

文档名称:1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进
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文档大小:636KB
上传者:15877029059
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
第47桧第2期
精细化工中间体
OL 47 No
2017代4
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
April 20
医药及中间体
1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进
赵文环123,王莉12。,张晓红1,2
.烟台返百瑞国际生物有限公司,山东烟台2640002.烟台市商品出入境检验检疫局,山东烟台
2640003.烟台菜特轻纺产品检测中心,山东烟台264000
摘要:以二乙蹲胺和2,3-二氯苯胺为原料政进了一锅法合成1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐,产品纯度>
995%,杂质<0.1%,且反应时问短,成本低,无污染气体产生,适于放大生产
关键词:1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐;阿立哌唑的中间体;エ艺政进
中图分类号:0625.6
文献标志码:A文章编号:1009-9212(2017)02-0050-02
DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2017.02.013
Synthesis of 1-(2, 3-dichlorophrenyl)piperazine Hydrochloride
ZHAO Wen-huan a WA NG Li ZHA NG Xia hong
(1. Yantai Mabplex International Ltd, Yantai 264000, China; 2. Yantai Entry-xit Inspection And (uarantine
Bureau, Yantai 264000, China: 3. Yantai Light Textile Produet Testing Center, Yantai 264000, China)
Abstract. With diethanolamine and 23-dichloro aniline as raw material to improve the one pot synthesis 1-2, 3
two chlorobenzene)pipera zine hydrochloride. The purity of the product is more than 99.5%. The
short; the cost was low; no pollution gas was produced. This method was suitable for large-scale production
Key words; 1-2, 3 -dichlorophenyl) piperazine hydrochloride; intermediates of aripiprazole pro es improvement
1前言
成目标产物。
1-(2,3-二氯苯基)哌嶸盐酸盐是合成调节神2实验部分
经类药物如阿立哌唑的主要中间体。?前市场需
合成路线
求量大,普遍采用二步合成法,二步合成法是用
二.乙醇胺与二氯亚砜反应生成二氯乙胺,再与ニ
目标化合物合成路线如卜
芣胺合成目标产物。该方法第一步反应生成大
量氯化氯气体,污染大,对人体有伤害,第一步
反应用二甲苯做溶剂,回流72h,整个反需7d
NH.
以上,时长,能耗大。也有采用一锅法。一锅
HI
2.2仪器和试剂
法是用二乙醇胺为起始原料,经氯代反应合成B,
B-二氯代二乙基胺盐酸盐,然后2,3-二氯苯胺
仪器:熔点测定仪(湘潭湘仪仪器有限公可)
在水中发生环合反应得到目标产物山,但是纯度较
外光谱仪(德國 Bruker公司)超异核磁共振仪
德国 Bnukcrv)、气相色谱仪(美国安捷伦公司)、
低,收率偏低,无法满足正常的大型工业化生产
高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)
笔者针对该工艺不足之处做了相关的改进。直接
利用二乙醇胺和2,3-二氯苯胺进行分子间脱水合
试剂:二乙醇股(L业缴)、2,3-二氯胶
作者简介:赵文环(1984-),用,山东临朐人,研究方向:药物合成
收稿日期:2017-02-0
万方数据
第2期
赵文环,等:1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成工艺改进
(工业级)、85%浓磷酸(工业级)、工业浓盐酸、
该方法经过多批次实验论证,并用100L玻璃
98%工业浓硫酸、甲苯(>99%)、氢氧化钠(>釜作为反应釜进行中试,方法可行。小试和中试结
95%)、无水乙醇(>99%)、高压氯化氢气体(>果分别见表1和表2。
99%
表1小试各批次数据
2.2实验步骤
Table 1 Batch test data
合成:向带有搅拌器的容器内加入115.5g
批次
投料量/g理论产量/g实际产量/名收率/%
(1.1mol)二乙醇胺,加人工业浓盐酸调节pH至WH201606081622661451542
3-6,依次加入162.0g(1.0mol)2,3-二氯苯胶、WH20(0162
WH2016060
267.6
146.2
54,6
267.6
147,2
54,9
0.05g98%浓硫酸、005g85%浓併酸,缓慢升温。wHol606o1162
267.6
146.5
54.7
当内温升至130℃左右时反应剧烈,有大量馏分产
生。继续升温,当内温升至140℃左右时馏分逐渐
表2中试各批次数据
Table 2 Batch test data
减少。继续升温至180~185℃反应12h,取反应液
批次
投料量/Kg理论产量/Kg实际产量/Kg收率/%
检测。取3mL反应液,用10%氢氧化钠调节pH大
10.2
于8,再加人6mL甲苯萃取分层,将上层有机相
0160070211.2
568
干燥,用气相色谱仪检测1-(2,3-二氯苯基)哌嗪201601.2
6
57.2
201600704
11.2
18.5
10.4
56.2
浓度>80%,原料浓度<2%即为合格。反应合格后
缓慢降温,缓慢加人105g纯化水,会有大量馏分
产生,并开启回流装置,待内温降至70-80℃加ん3核磁共振分析
210g纯化水、486g甲苯,搅拌0、5h。继续降温
图1中 IH NMR(CDCL3),8:6.90(dd,IH)
至室温后分层,水相用162g甲苯萃取2次,合并是与苯环上5位的碳相连的氢的化学位移;6.55
有机相,用水泵械压条件下,脱溶剂至无馏分,升(m,1H)是与苯环上4位碳相连的氢的化学位移
温至不超过70℃,改用油泵脱干。
6.41(m,1H)是与苯环上6位的碳相连的氢的化
精馏:安装带精馏塔的精馏装置,采用氮气鼓学位移;与日标化合物结构一致。
泡减压(真空度:5~10Pa)蒸馏方式缓慢升温至
CHEMNMR H-l Estimation
80-90℃,开始有前留分产生。取馏分用气象色谱
检测,该馏分主要成分应为原料二氯苯胺(该部分
6.90
原料可以回收利用),待无馏分产生,停止接收。
继续缓慢升温,根据气相色谱数据,分别接主馏分
I(重量比为5%)、主馏分Ⅱ(重量比为5%),待
馏分稳定后接主馏分皿,并
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