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(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的简便合成

文档名称:(S)-4-羟基吡咯烷-2-酮的简便合成
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文档大小:182KB
上传者:陈老二烦神
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2010年第18卷
合成化学
第3期,375~377
Chinese Journal of Synthetic Chemistry
No.3.375-377
研究简报
(S)4-羟基吡咯烷-2-酮的简便合成
刘洋,张锋,林紫云,黄海洪
(北京协和医学院中国医学科学院药物研究所,北京1000
摘要:(S)-3-羟基y丁内酯开环制得手性3,4-二羟基丁酸甲酯(2);对2的伯羟基进行对甲苯磺酰化、仲羟基
进行萃基保护得4-对甲苯磺酰氧基3苄氧基丁酸甲酯(5);5在氨甲醇作用下合环、脱苄基保护合成了(S)4
羟基吡咯烷2-嗣,总收率26%,其结构经HNMR和HR-MS确认,比旋光值与文献值相符。
关键词:(S)4-羟基吡咯烷-2-酮;对甲苯磺酰化;合环;脱苄基保护;合成
中图分类号;0626.13
文獻标识码;A
文章编号:1005-1511(2010)03037503
A Facile Synthesis of(S)-4-hydroxypyrrolidin-2-one
LIU Yang, ZHANG Feng, LIN Zi-yun, HUANG Hai-hong
( institute of Materia Medica, Chinese Academy of
Medical Sciences Peking Union Medical College, Beijing 100050, China>
Abstract: The chiral diol methyl 3, 4-dihydroxybutanoate(2 )was prepared by ring-opening reaction
of($)-3-hydroxy-y-butyrolactone. The primary hydroxy group of 2 was selectively tosylate first and
then the key intermediate 5 was obtained via benzylation of the secondary hydroxy group in good
yield, ($)4-hydroxypyrrolidin-2-one in overall yield of 26% was synthesized by the subsequent cr
lization with ammonia methanol solution of 5 and then debenzylation. The structure was confirmed by
H NMR and HR-MS and its optical rotation was in good accordance with the reported value.
Keywords: (5)-4-hydroxypyrrolidin-2-one; tosylation; cyclization; debenzylation; synthesis
(S)4-羟基吡咯烷2-酮(1)及其衍生物作为子交换树脂,后处理较为繁琐。黄培强等也以
环化的γ氨基丁酸类似物,是合成具有中枢抑制(S)-苹果酸为起始原料制备了1,在脱除内酰胺
作用γ-氨基B-羟基丁酸的重要中间体,此外,环氮上的苄基保护时,采用空气敏感的丁基锂及
也是作为合成1-甲基碳(杂)青霉烯类抗生素萘锂试剂,收率较低。(2)以(S)4氯-3羟基-丁
药物的关键中间体。鉴于1在药物合成中的重酸乙酯为原料,依次对其进行叠氮化、羟基保
要应用,釆用手性起始原料获得1的合成方法研护、酯基在低温下采用 DIBALH还原成醛,最后合
究受到了广泛关注。根据所用的起始原料分类主环、脱保护,虽然5步反应总收率达40%,但反应
要包括以下方法:(1)以(S)-苹果酸为起始原条件较为苛刻。(3)以(S)-3-羟基ッ丁内酯为
料,通过甲酯化、选择性还原、对甲苯磺酰化及在起始原料,经羟基保护、苄胺或烯丙胺开环得到酰
氨水作用下合环制备1,但是还原反应使用了较胺化合物,再合环、脱保护制备1,虽然总收率高
贵的硼烷二甲硫醚,而且最终产物的纯化采用离达70%,但是关键步骤的反应条件苛刻,尤其是
收稿日期:20100505
作者简介:刘洋(1984-),女,汉族,吉林榆树人,在该硕士,主要从事药物合成的研究。E-mai: liuyang923@163,com
通讯联系人:黄海洪,研究员,项土生导师,Tl.01063165254,E- mail: joyce@imm,ac,cn
万方数据
376
合成化学
vol.18.2010
HO
HO
O0、CSA,MeOH
-O Toscvp HO
reflux, 4 h
HO OM
Toso OME
Bno
benzyl-2, 2, 2-trichloroacetimidate(4
1. NH,/MEOH in a sealed tube, 70 C, 5h; HO
TMSOTE/CH2 Cl2
2. H2, Pd/C, MEOH
Toso OME
Scheme I
脱内酰胺环氮上的苄基保护基时,需要使用L/H),3.34~3.64(m,2H,4-H),3.87(s,3H,
NH3(液),脱烯丙基保护基时需要使用昂贵的三OCH3),4.07~4.14(m,1H,3-H);HR-MSm/z
氯化铑。
Caled for C; Hoo, H"135.065 2, found 135. 065
在文献2方法的基础上,本文以(S)-3-经
(2)3的合成
基-γ丁内酯为起始原料,对开环后所得的3,4
在三口瓶中加人26.70g(50mmol)的吡啶
羟基丁酸甲階(2)的伯羟基进行选择性对甲苯磺(30mL)溶液,搅拌下于0℃缓慢滴加对甲苯磺
酰化,然后对仲羟基进行苄基保护,得到关健酰氯(TsCl)1.43g(60mmol),滴毕,缓慢升至
中间体4-对甲苯磺酰氧基-3-苄氧基丁酸甲爾室温,反应27h。加入乙酸乙酯120mL,用2
(5);5在氨甲醇的作用下合环、经PIC催化氢mol?L'盐酸洗尽吡啶,用饱和食盐水洗涤,无水
化脱除苄基保护合成了1( Scheme1),总收率硫酸钠干燥,祓压浓缩得淡黄色固体,用正己烷重
26%,其结构经HNMR和HR-MS确认,比旋光结晶得白色固体310.80g,收率75.00%,m.p
值与文献值相符。
77℃-78℃(79℃-80℃),[a]D=-8.0°
1实验部分
(c1.0,CHC!)[-7.1°(c1.0,CHCl2)];
HNMR8:2.49(s,3H,ArCH3),2.52~2.59
1.1仪器与试剂
(m,2H,2-H),3.70(9,3H,OCH3),4.02
Yanaco MP500型熔点仪(温度计未校正);4.05(m,2H,4-H),4.21~4.25(m,1H,3-H),
Perkin Elmer Model341LC型旋光仪; MERCURY-7.34(d,J=8.1Hz,2H,ArHI),7.78(d,J=8.
300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Hz,2H,ArH);HR-MSm/z: Calcd for C,H10。S
Agilent LC/ MSD TOF型液相色谱质谱联用仪H'289.0740, found289.0735。
(LC-MS)。
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