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(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基 吡咯烷-1-羧酸酯的合成

文档名称:(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)-4-羟基 吡咯烷-1-羧酸酯的合成
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上传者:灯台树花
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2016年第24卷
成化
vol.24,2016
第11期,99~993
Chinese Journal of Synthetic Chemistr
No.11.990~-993
制药技术
(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1I叫哚3-羰基)-4-)羟基
叱咯烷-1-一羧酸酯的合成
寇玉辉…,张英俊,谢洪明,邓炳初,鄅明
(1.中山大学药学院,广东广州510006;:2.广东东阳光约业有限公可,东东莞523000
摘要:以4-羟某-L-氨酸为原料,经Cz保护、偶联、 Mitsunobu反应和水解合成了抗肿瘤新药 Birinapant的重要
中间体ーー(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚-3-羰基)4-羟基吡咯烷1-羧酸脂,总收率83%,其结构经'HNMR
和ESI-MS确证
关鍵词:抗肿瘤药物; Birinapant;中间体合成:;(2S,4S)-翠甲基-2-(6-氟-1I-吲哚-3-炭基)4-羟基吡咯烷-1
羧酸
中图分类号:0625.6;R914.5文献标志码
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-151.2016.11.16062
Synthesis of(2S, 4S)-benzyl 2-(6-fluoro-11-indole-3-carbonyl
4-hydroxypyrrolidine-1-carboxy late
KOU Yu-hui", ZHANG Ying-jun, XIE Hong-ming
DENG Bing-chu, YAN Ming
(1. School of Pharmaceutical Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, Chin
2. HEC Pharm Co, Itd. Dongguan 523000
Abstract: The important intermediate of antitumor drug(Birinapant),(2S, 4S)benzyl 2-(6-fluoro-
1h-indole-3-carbony1 )4-hydroxyl pyrrolidine-1-carboxylate, was synthesized by the reaction of Chz
protecting, coupling, Mitsunobu reaction and hydrolysis, using 4-hydroxy-l-proline as the starting ma
terial. An overall yield of 83% was achieved. The structure was confirmed by H NMR and ESI-MS
Keywords: antitumor drug; Birinapant; ntermediate synthesis; (2S, 4)benzyl 2-6-fluoro-1a-in
dole-3-carbony1)-4-hydroxyl pyrrolidine-1-carboxylate
细胞凋亡失控与恶性肿瘤的产生和恶化密切近年来,科学家研发了多种Smac蛋白的小分子模
相关。克服肿瘤细胞对自身滿亡的抑制作用是癌拟物,发现它们均具有良好的抗肿瘤活性。。其
症治疗的一大难题?。细胞凋广亡抑制蛋白(IAP)中 Birinapant( Chart1)已进入临床二期研究阶
是调节细胞凋亡的重要蛋白,对肿瘤细胞的抗凋亡段S-?。 Birinapant不仅对实体瘤和血液瘤等恶性
活性有重要作用。Smac蛋白是IAP的天然抑制肿瘤有良好的疗效,而且对乙肝病毒也有显者的抑
剂,可阻断LAP的抗凋亡作用,导致肿瘤细胞死广亡。制作用,引起了药学界的广泛关注1-8
收稿日期:20160307;修订日期:2016408-26
基金项目:国家自然科学基金资助项目(21472248);广东省手性药物工程技术中心项目;广东省引进创新科研团队计划
(201001Y0104742262)
作者简介:寇玉辉(1981-),男,汉族,河南漯河人,博士,主要从事药物合成的研究。E-mail: kouvuhui?2015@126.co
通信联款明,教授,博士生导师, E-mail: yanming(@ mail. sysu.du.c
第11期
寇玉辉等:(2S,4S)-苯甲基-2-(6-氟-1H-哚-3-羰基)-4-羟基呲咯烷-1-羧酸脯的合成
-991
OH
Cbz-C,NaっCO
(1)oxalyl chloride
THF, H2O
(2)6-f-indole, Etmgbi
CO2H
CO>H
P-NBA
MEOH
DEAD, Php, THF 2N
LIOH, THF
N
NH
O
5
Scheme 1
1.2合成
(1)3的合成
在干燥的圆底烧瓶中依次加入239.6g(302
NH O
mmol), Na,C0, 48.0 g(453 mmol), THF 200 ml
和H20100mL,于-2℃缓慢滴加Cbz-C155mL
(405mmol),滴毕(1.5~2h),于室温反应过夜
加入冰水300mL,用浓盐酸调至plH2,用DCM
Birinapant
3x80mL)萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干
Chart 1
燥,减压蒸除溶剂,残余物经砫胶柱层析[洗脱
(2S,4S)一苯甲基-2-(6-氟-1H-吲哚3-羰基
剂:A=V(PE):V(EA)=1:2]纯化得无色油状
羟基吐峰烷1投酸階(1)是合成 Birinapant f的液体380.1g,收率98%:" IH NMR6:71.31(d
重要中?
体。Deng等-1以(2S,4R)-1-苹氧羰
J=3.9Hz,2H),7.27(m,2H),7.19~7.13
基4-羟基吡咯烷2-羧酸(3)为原料,采用叔丁基(,1H),6.46(brs,1H),5.10(m,2H),4.49
甲基硅基(TBS)保护羟基,与草觥氯反应制得
(q,J=8.2Hz,1H),4.42(m,1H),3.57(m,
姚氯,再与6-氟-明哚格氏试剂反应,脱TBS保护2H),2.29(m,IH),2.11(m,1H);FSI-MS
基,最后经 Mitsunobu羟基构型翻转等反应合成m/2:266.1[M+H]+;。
1,总收率50%~63%。该路线中涉及羟基的保
(2)4的合成
护和去保护过程,合成路线较长,后处理繁琐,收
在干燥的圆底烧瓶中依次缓慢加入341.1g
卒偏低。
(155mmol),DMF2mL,DCM120mL和草酰氯
基于此,本文以4-羟基-L-氨酸(2)为起始19.8ml,(232.5mmol),加毕(2~3h),待反应液
原料,用Chz保护氮基制得3:3与草酰氯反应后不再产生气泡,旋干得酰氯M155mmol,直接投
与6-明哚偶联制得(4);4经 Mitsunobu反应制下ー步反应。
得5;:5经氢氧化锂水解合成了1( Scheme1),总
在干燥的单口瓶中依次加入6-F-吲哚40.8g
收率83%,其结构经'INMR和ESI-MS确证
(302mmol)和甲萃200m,氮气保护抑下,于-2
实验部分
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