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(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷的合成

文档名称:(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基-4-苯丁烷的合成
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上传者:m731536361
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2013年第21卷
合成化学
Vol.21,2013
第3期,361~363
Chinese Journal of Synthetic Chemistry
No.3,361-363
制药技术
(2S,3S)-1,2-环氧基-3-叔丁氧酰胺基4-苯丁烷的合成
谌志华,徐辉2,庄璐,盖涛,马红梅,虞心红
(1、上海奥奇医药科技有限公司,上海200032;
2.华东理工大学药学院上海市新药设计重点实验室,上海200237)
摘要:以(S)-本丙氨酸为原料,经氨基保护、与对硝基苯酚成酩后与硫叶立德反应制得(S)I-氯3-叔丁氧酰胺
基4-苯基2-丁酮(3);3经 Meerwein- Poondrf- Verley还原、环合等反应合成了HIV-1蛋白酶抑制剂的关键中
单体ー-(2S,3S9)-1,2-环氧基3-叔丁氧酰胺基4苯丁烷,总收率约45%,其结构经'HNMR和MS确证。
关键词:HIV-1蛋白酶抑制剂;(2S,3S)-1,2-环氧基3-叔丁氧酰肢基4-萃丁烷;中间体;药物合成
中图分类号:0625.63;R914.5
文献标识码:A
文章编号:1005-1511(2013)030361-03
Synthesis of(2S, 3.$)-1, 2-epoxy-3-(boc-amino)-4-phenylbutane
CHEN Zhi-hua. XU Hui?
ZHUANG L', GAL Tao, MA Hong-mei, YU Xin-hong
(1. Shanghai A Medic clog Co. d. Shagai 200032, China; 2. Shan hai Kry Laboratory of N
Drg Design, School of Phamacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)
Abstract: A key intermediate for preparing H V-I protease inhibitors, (2S, 35)-1, 2-epoxy-3-boc-
amino)4-phenylbutane in overall yield of about 45%0, was synthesized from(S)-phenylalanine by
protection, eer ion w te he at on of e er with mthyl suoxoniummeth
ylide, subsequent Meerwein-poondrf -Verley reduction and cyclization. The structure was cor
firmed by'h NMR and MS
Keywords: HIV-1 protease inhibitor; intermediate; drug synthesis
HV蛋白酶抑制剂作为抗艾滋病的一类药是髙效抗逆转录病毒疗法( FAART)的重要组成
物,其作用机制是通过抑制蛋白酶对gag和gg-部分,自 HAART应用于临床以来,HV感染者死
pal蛋白的水解过程,扰乱病毒的成熟过程,使感亡率明显降低。但该类药物有腔肪重新分布、血
染细胞释放出不成熟和有缺陷的病毒颗粒,从而症代谢异常及肝毒性血糖升髙等副作用和耐药性
抑制病毒的有效复制山。目前已上市的药物有(尤其是交叉耐药性)引。
沙奎那韦、安普那韦、阿扎那韦、福沙那韦、替拉那
2S,3S)-1,2-环氧基3-叔丁氧酰胺基4-苯
韦和地瑞那韦等。临床研究表明,单独使用此类丁烷(1)是合成HV1蛋白酶抑制剂,如沙奎那
药物4-~12周,体内的病毒会降低2-3个数量韦、安普那韦、福沙那韦、地瑞那韦等的关键中间
级;与NRT联合使用,60%~95%患者体内病毒体,其常用合成方法一般会用到有毒易爆炸的重
会降至血液中检测不出?。HV-1蛋白酶抑制剂氮甲烷们,或是使用价格昂贵的锂试剂反应?
收稿日期:2012-12-24
甚金项目:国家自然科学基金资助项目(NSFC-2097051);上海市科奀科技支撑项目(12431900900,12431900);上海市新
药没计重点实验室资助项目(11222000
作者简介:谌志华1974-),男,汉族,潮北黄岗人,工程师,主要从事药物化学与制药工程研究。
通倌联系人:虞心红,教授,博士生导师,Tel.021-64252604, E-mail:xhyu@eust.edu,cn
万方数据
一-362一
合成化学
Vol.21,2013
0HN, 2) HBOE Hio-つNne
Boc)20
COH
-NO O
NHBOC
HCI
NHBOC
Cl Tir, o(O) NHBE
Al( Pro)
KOH
NHBOC
CI ETOH
OH
这两种方法对设备及操作要求较高,并且合成过合成
程安全性较差。
在反应瓶中加入NaOH4.45g(10mo)的
文献以NM叔丁氧羰基(S)-苯丙氨酸对硝水(100mL)溶液和苯两氨酸16.50g(100
基苯酚融(3)为起始原料,经与硫叶立德反应制mmoL),搅拌使其溶解;加入乙醇15mL,冰浴冷
得(S)-1-氯3-叔丁氧酰胺基4-萃基2-丁酮(5);却,滴加(Boc)202.00g(101mol)(10min,反
5经硼氢化钠还原、氢氧化钾环合等反应得到1。应液中有气泡冒出);于室温反应4.5h。减压蒸
该路线避免了使用重氮甲烷和锂试剂,操作安全除乙醇,用1ml?L'盐酸调至pH1-2,用乙酸
性大大提升。
乙酯(3x100mL)萃取,合并有机层,用无水硫酸
本文参考文献方法合成了1( Scheme1),钠干燥,减压浓缩得浅黄色黏稠液体226.60g
并对其工艺进行了改进和优化:以(S)-継丙氨酸为(78%-87%別),直接进行下步反应。
起始原料,用Boc20保护氨基制得M-叔丁氧羰基-
(2)M叔丁氧羰基-(S)-苯丙氨酸对硝基苯
(S)-苯丙氨酸(2)时,后处理未按文献的(收率酚酯(3)的合成
78%-87%)方法进行结晶,而是直接投人下步反
在反应瓶中加人223g(86,69moL)的乙
应合成3,避免了产品损耗,两步收率达到82%,较酸乙酯(300mL)溶液,对硝基苯酚12.66g
文献提高17%~23.5%;合成5时,使用氯化氢的(91.03mmoL)和二环己基碳酰亚胺(DCC)18.78
二氧六环溶液替代氯化锂甲磺酸作为氯源,降低g,搅拌下于20℃反应4h。抽滤,滤饼用乙酸乙
了成本;用 Meerwein- Poondrf- Verley还原替代硼酯(3×45mL)洗涤,合并滤液与洗液,依次用水
氢化钠还原制备(2,3S)1-氯-3-叔丁氧洗胺基4-(3x50mL)和饱和 Naaco2溶液(3x50mL)洗
苯基-2-丁醇(6),收率由50%-提高至83,5%。
涤;合并水层,用乙酸乙酯(2x150mL)萃取,合
该工艺总收率约45%,具有原料价廉易得,并有机层,用饱和食盐水(3x100mL)洗涤,无水
反应条件温和,操作简单,不需柱层析纯化等优碗酸钠干燥,减压浓缩后用乙醇重结晶得黄色固
点,适合工业化生产。
体327.368,收率82%(两步),mp
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