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(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的合成

文档名称:(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的合成
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上传者:kantgong
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2017年第25卷
合成化学
Vol.25,2017
第6期,535~538
Chinese Joural of Svnthetic Chemistry
No.6,535-538
制药技术
(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲酮的合成
张光辉
(陕西中医药大学药学院,陕西成阳712046)
摘要:以(S)-2-氨基丙醇和氯乙酰氯为起始原料,经酰化和环合反应制得(S)-5-甲基吗啉3?酮(4);4经还原制
得(S)-3-甲基吗啉(5);S与4-溴2-甲基苯甲酸酰化缩合合成了(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基吗啉)-甲,总
收率57%,其结构经HNMR和CNMR确证。
关键讽:(S)-2-氨基丙醇;氯乙酰氯;(S)-(4-溴2-甲基苯基)(3-甲基吗啉)-甲酮;药物合或
中图分类号:0626
文献标志码:A
DOI:10.15952/j.cnki.cgsc.1005-1511.2017.06.1629
Synthesis of (S) -(4-bromo-2-methylphenyl)(3-methylmor
pholino) Methanone
ZHANG Guang-hu
College of Pharmacy, Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine, Xianyang 712046, Chin
Abstract: (5) 5-meth lmorholin-3-(4 was obtained by the reaction of acylation and cyclization
using (S)-amino-i-propanol and chloroacetyl chloride as the starting materials, ($) -3-methylmorpho
line(5 was synthesized by reduction of 4. (S) -(4-bromo-2-methylpheny1)(3-methylmorpholinoy
methanone was synthesized by condensation reaction of 5 with(S)-3-methylmorpholine and 4-bromo-2
methylbenzoic acid, the total yield was 57%. The structure was confirmed by H NMR andc NMR
Keywords: (S) -amino-1-propanol chloroacetyl chloride; (S)-(4-brom0-2-methylphemyl)(3-methyl
morpholino)methanone; drug synthesis
amus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿
STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相瘤、类风湿性关节炎及银屑病治疗药物3-5。例
关的细胞内信号转导通路,参与细胞的增殖、分如,201年经美国FDA批准上市用于治疗骨髓
化、亡以及免疫调节等许多重要的生物学过纤维化疾病的药物-鲁索利替尼?,就是一种选择
程。 Janus i激酶是一种非受体型络氨酸蛋白激性激酶抑制剂,抑制 Janus相关激醇JAKI和
酶。有4个家族成员,分别是JAK1、JAK2、TYK2JAK2,通过阻断 J AK/STAT通路来发挥作用。在
和JAK3。前3者广泛存在于各种组织和细胞中,体外,鲁索利替尼的浓度低于1mmol?L时即可
而JAK3仅存在于骨和淋巴系统。 Janus激对JAK2产生抑制作用,且其对JAK2的选择性是
酶是一类很重要的药物靶点,钊对这一靶点而研对其他激酶的500倍?。目前,有研究发现
收稿日期:2016-11-22;修订日期:2017-0401
金项目:欧西中医药大学青年基金资助项日(2015QN22)
作者筒介:张光解(1978-),男,汉族,陕西咸阳人,讲师、主要从事天然药物结构修饰的研究。F-mil:101090e9g.cam
万方数据
合成化学
Vol.25,2017
Br
3
2.0 eg DIEA
H
2.0ec
Scheme I
mL,搅拌使其完全溶解;氮气保护下于0℃加入
50%氢化钠5.0g(0.10mol),加毕,升至室温反
应1h,加入311.0g(0.1molI),加毕,反应过夜
(TLC监だ)。向反应液中加入饱和氯化钠溶液
500mL,用乙酸乙酯(2x400mL)萃取,合并有机
相,向有机相中缓慢滴加稀盐酸,调至pH11(析
出固体),抽滅,滤饼晾干得(S)-3-甲基吗啉酮盐
酸盐,将盐酸盐加至甲醇(SOmI)中,缓慢滴加稀
盐酸,待固体完全溶解,蒸除溶剂,残余物用乙酸
种新型的用于治疗风湿性关节炎的 JAK/STAT抑乙酯萃取,有机相经浓缩得淡黄色液体49g,收
制剂药物分子(Char1),对JAK1和JAK2的
率78%;'HNMR6:3.78~3.51(m,4H),
抑制作用都很好,目前已经进入临床三期。(S
2.72~-2.69(m,1H),1.01(s,3F);CNMR8:
(4溴-2-甲苯)(3-甲基吗啉)甲(1)为合成该药161.6,73.2,70.7,63.4,41.6。
物分子的关健中间体,我们对其合成路线进行了
(2)5的合成
研究。
在反应瓶中加入THF90mL,氮气保护,于0
本文结合国内外文献并在实验经验的基础℃加入LAH21.5g(0.51mol),再缓慢滴加423
上,设计了一条新的合成路线( Seheme_1),以g(0.2ml),滴毕(2.5h),反应10min(配C监
(S)2-氢基丙醇(2)和氯乙酰氯(3)为起始原料,控)。反应液缓慢倾入冰水(100mL)中,加入甲
经酰化和环合反应制得(S)5-甲基吗晽3酮基叔丁基醚(MTBE)100mL2轻轻搅拌,静置10
(4),在还原剂氢化铝锂(LAHI)作用下将羰基min,分液,有机相依次用水(2x25mL)和饱和
原为亚甲基从而得到化合物(S)-3-甲基吗晽Na溶液(25mL)洗涤,无水MgS020g千燥,
5),最后在多肱合成缩合剂1羟基苯并三唑抽滤,滤液蒸除溶剂得5178,收率85%;
HOBT)及碳化二亚胺(EDCI)作用下与4溴2-1HNMR6:3,80~3.72(m,2H),3.50~3,44
甲基苯甲酸(6)酰化缩合得1,其结构经'HNMR(m,1H),3.12-~3.09(m,1H),3.06~3.G2
和3CNMR确证。
rm,2H),1.80(8,IH),0.97(8,3H);"CNMR
实验部分
6:73.69,67.15,50.33,46.19,17.71。
3)1的合成
1.1仪器与试剂
在反应瓶中加入510g(0.1mol)和DMF150
Avance400型核磁共振仪(CDC!为溶剂,ml,N2保护下加入N,N-二异丙基乙胺(DIFA)
TMS为内标); ultimate3000型高效液相色谐仪。25g(0.2mol)、HOBT15g(0.12mol)、N-甲基
2和6,郑州希派克化工有限公司;3和IAH,吗啉20g(NMM,0.2ml)和625g(0.12mol),
阿拉丁试剂
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