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(S,S)-2,8-二氮杂双环 4,3,0 壬烷的合成工艺改进

文档名称:(S,S)-2,8-二氮杂双环 4,3,0 壬烷的合成工艺改进
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上传者:joejay2011
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2013年第21卷
合成化学
Vol,21,2013
第6期,760~762
Chinese Joural of Synthetic Chemistry
No.6,760~762
制药技术
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成工艺改进
陈志卫,陈君培
浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室,渐江杭州310014)
摘要:以2,3-吡啶二羧酸为原料,用双(三氯甲基)碳酸酯脱水后与苄环合、还原呲啶环制得6-基吡咯并
に3,4-b]吡啶5,7-二(5);5用硼烷还原酰亚,再经酒石酸拆分及氢解脱苄合成了莫西沙星的关键中间
体-(S,S)2,8-二氮杂双环[4,3,0]王烷,总收率33%,其结构经'HNMR,CNMR和MS确证。
关键调;莫西沙星;还原;药物合成;工艺改进
中图分类号:R914.5;0626
文献标识鸡:A
文章号:1005-1511(2013)06-0760-03
Process Improvement on the Synthesis of
(S, S)-2, 8-diazabicycol4.3.0 nonane
CHEN Zhi-wei, CHEN Jun-pei
Key Laboraory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education
College of Phamaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China
Abstract: 6-benzyl-pyrrolo[3, 4-b] pyridine-5, 7-dione(5)was prepared by the dehydration reaction
of 2, 3-pyridine carboxylic acid with bis(trichloromethyl )carbonate, then cyclization with benzyl
amine, reduction of pyridine ring. The moxifloxacin key intermediate, (S, $)-2, 8-diazabicyclo
4.3. 0]nonane, was synthesized by reduction of 5, resolution and debenzylation in overall yield of
33%. The structures were confirmed by H NMR, C NMR and MS
Keywords moxifloxacin reduction synthesis; process improvement
莫西沙星是德国 Bayer公司研制的第四代氟要缺点是还原剂氢化铝锂价格昂贵,生产成本较
喹诺酮类药物,具有广谱抗菌作用,临床上主要用高。路线二:以2为起始原料,经甲醇酯化、还原
于慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、耐多酯基后氯代,与对甲萃磺酰胺环合,用钌碳催化加
药肺结核病等疾病。(S,S)2,8-二氮杂双环[4,氢还原吡啶环,经R-(-)-扁桃酸拆分后用氢溴
3,0]壬烷(1)是合成莫西沙星的关健中间体,酸在苯酚和乙酸中脱去对甲苯磺酰基得1?,总
其合成路线主要有两条。路线一:以2,3-呲啶二收率15%,对映选择性>99%。该路线的主要缺
羧酸(2)为起始原料,经醋酐脱水,与苄骇环合后点是反应步骤长,且使用工业上禁用的苯酚等试
用钌碳催化加氢还原毗啶环,氢化铝锂还原酰亚剂,反应条件苛刻,生产成本高。
胺,经D(-)酒石酸拆分,在甲醇中氢解脱苄得
本文在文献方法的基础上,对1的合成
日,总收率23%,对映选择性>99%。该路线主工艺进行多处改进。即以2为起始原料,经双
收稿日期:2012-09-25;订日期
甚金项目:浙江省科技厅资助项目(20L2R10043-0821060
作者简介:陈志卫(192-),男,汉族,浙江永康人,博士研究生,项士生导师,主要从事药物的研发,工艺改进及天然药物的结
构修飾。Tel,0571-88871087,E-uail:unper25@163.com
方方数据
第6期
陈志卫等:(S,S)-2,8二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成工艺改进
761
0
OH BTC/DME
0 ENNH
5%PdC,Hュ2N
OH toluene
N-B
N-BN
HH
HH
Bhh -TAF
N-Bn(1)D-(-)酒石酸
S% Pd/C, H2
N-BN
(2 )NAOH
MEOH
Scheme
(三氯甲基)碳酸酯(BTC)脱水得2,3吡啶二酸ESI-MWSm/2z:150[M+H+。
酐(3);3在甲苯中与芋胺环合得6-苄基-叱咯并
(2)4的合成
4-吡啶5,7-二酮(4);在惰性溶剂甲苯中用
在反应瓶中加入359.6g(0.40mol)和甲苯
5%钯碳催化加氢还原4中毗啶环生成6苄基-80mL,搅拌下于室温滴加苄胺42.9g(0.40
咯并[3,4]吡啶5,7-二酮(5);用烷还原5中mol),滴毕,于30℃反应3h。蒸除溶剂,残余物
酰亚胺的羰基得6-苯基-六氢-吡咯并[3,4b]吡加醋酐60mL,于110℃反应2b。蒸除溶剂后加
啶5,7-二酮(6);6用D-(-)酒石酸在正丁醇和乙醇60mL,搅拌10min,抽滤,滤併用少量乙醇
水混合溶剂中拆分得(S,S)5-芋基八氢-吡略并洗涤,于燥得自色粉末493.8g,收率98%,m.p
[3,4-]吡啶(7);7经氢解脱苹合成了1( Scheme167℃~168℃(167℃~168℃);'HNMR8
1),总收率3.0%,对映选择性9.5%,其结构4.90(8,2H),7.26~7.33(m,3H),7.44(d,
经HMMR,3CMR和MS确证。
J=7.6IHh,2H),7.59(q,J=7.2Hz,7.6Hz,
改进工艺将总收率从23%提高至3%,且1H),8.14(d,J=1.6H,7.6Hz,1H),8.94
反应条件温和,操作简便,更有利于工业化生产。(d,J=1,6Hz,7.6Hz,1H);CNMR8:41.9
127、2,127.-8,128.5(C2),128.6(2),131.0,
1实验部分
135.6,151.5,155,0,165.3,165.6;ESI-MSm/z:
1,1仪器与试剂
261L[M+Na]
WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正);Vari-
(3)5的合成
An400MHz型核磁共振仪(CDC为溶剂,TYS
将447.6g(0.20mal)溶于甲萃(300mL)
为内标); Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。
中,搅拌下加入5%Pd/C2.4?g,高压加压通氢,
所用试剂均为分析纯。
于79℃-82℃/1MPa下反应10h。冷却至室
温,过漶,滤液蒸除溶剂,残余物冷却至室温,析出
1.2合威
淡黄色固体,干燥得淡黄色固体545.9g,收率
(1)3的合成
94.0%,m,p.69℃~70℃(69℃~71℃);<
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