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阿戈美拉汀的合成方法介绍

文档名称:阿戈美拉汀的合成方法介绍
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上传者:isun_ljw
添加时间:2019/05/07
内容摘要:
2011年第19卷
合成化学
Vol,19,2011
第3期,287~290
Chinese Joumal of Synthetic Chemistry
No.3、287~290
综合评述
阿戈美拉汀的合成方法介绍
王德才,葛恒平,刘竺云,彭宇然,周国春
(南京工业大学药学院,江苏南京210800
摘要:分别对以7-甲氧基-1療满,3-甲氧基苊,(7-甲氧基3,4-二氢-1基)乙猜和(7-甲氧基-1-基)甲
醇为起始原料合成抗抑郁药物阿戈美拉汀的新方法进行了归纳、比较与评述。参考文献13篇。
关健词:阿戈美拉河;抗抑郁药物;合成方法;综述
中图分类号:0625.15;R914.5
文献标识码:A
文章编号:1005-1511(2011)03-08704
Introduction of Synthesis Method of Agomelatine
WANG De-ca, GE Heng-ping, LIU Zhu-yun, PENG Yu-ran, ZHOU Guo-chun
( College of Pharmacy, Nanjing Industrial University, Nanjing 210800, China)
Abstract: This paper summa zed sythesis methods with 7-m hoxy-1-tetralone, 3-methoxy-acenaph-
thoquinone, (7-methx -3, 4-ihydmo-1-naph halen )acetonitrile and(7-methoxy-1-naphthalenyl)
methanol as the starting material about antidepressant drugs agomelatine, then compared and evalua
ted them. Thirteen references were cited
Keywords: Agomelatine; antidepressants; synthesis method; review
新型抗抑郁药物一阿戈美拉汀(1, Chart
迄今为止,1的合成主要有四种起始原料,六
1)的作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物完条工艺路线。本文以起始原料分类,对1的合成
全不同,它既是全球首个褪黑素受体的激动剂,同方法进行归纳与比较,并对各合成略线的优缺点
时也是五羟色胺2c(5-HT2)受体的持抗剂。予以评价。以期对1的进一步研究及工业化生产
药物分子直接与神经突触后膜的5-HmY2c受体结
提供参考依据。
合,从而发挥抗抑郁疗效,且不增加突触间隙的
5-HT浓度?。动物试验与临床研究表明1具有
以7-甲氧基1莠满酮(2)为原料
抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作
用,同时不良反应少3?。因此研究和开发1具
Andrieux等?于1991年首次合成了1:以2
有重要意义。
为起始原料,在锌存在下利用溴乙酸乙酯通过
0
Reformatsky反应,再脱水制得3;3经过硫脱氢异
MeO入
H
构化后制得(7-甲氧基1-萘基)乙酸酯(4);4经
碱性水解得5;5经过酰化和氨化反应合成6;6
Agomelatine(1)
在三氟醋酐存在下脱水,将酰胺转化成氰基得(7
Chart 1
甲氧基-1-禁基)乙腈(7);7经雷尼镍还原得8;
收稿日期:2011-03-25;修订日:201103-30
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30973621
作者简介:王德才(1965-),男,汉族,江苏南京人,故投,硕土生导师,主要从事制药工艺学的研究及新药研发。E-mli
wang@ njut ed
万方数据
288
合成化学
Vol.19,2011
以吡啶作缚酸剂,8引进乙酰基合成了1( Scheme
T?迪比费等?对7的合成进行了改进,将9
1)。该略线难以工业化生产,其主要原因是:反在BH3的THF溶液中还原制得(7-甲氧基1-萘
应步骤多;第一步反应工艺不稳定,重复性差,并基)甲醇(10);10经氯化亚砜氯代,再用庚烷洗
且需耍用苯作溶剂;第三步皂化后的混合物难以脱制得1;11用氰化钾氧化合成了7( Scheme
纯化,需要柱层析;7的合成需要氢化,压力高(302)。该方法要用到毒性相当高的氰化钾,不利于
MPa),在工业生产中难以实现。
工业化生产,还需进一步优化
0
Et
Et
Oet
Meo
Meo
sulfur
NAOH Hcl(gas)
E:OH
OH
NH
Meo,
NH3 'H2O Meo
(CF3 CO)20
Meo
SOCL
CCNH
Raney-ni, H, Meo
Accl, Py
NH」-EOH
Scheme 1
OH
OH
MeO人
BH;, THE Meo
SOCL2
KCN
Scheme 2
℃以上的高温,在基的氢化过程中,仍需要30
MPa的高压,产生大量的环境污染和能源消耗。
Mea
HO
OR
DDO
胡文浩等于2010年提出:以2为原料,在
正丁基锂的作用下与乙腈发生反应制得14;14
与溶剂醋酸或甲苯混匀后加入DQ去氢得7;7
Scheme 3
氢化锂铝与四氢呋喃混合溶液中还原,再与三
(1-羟基7-甲氧基-1,2,3,4-四氢禁-1-基)乙乙胺或吡啶混匀后经乙酰氯完成乙酰化反应合成
酸酯(12)经2,3-二氯5,6-二氰基对苯配(DD)1( Scheme5)。该方法反应步骤简短、经济,但反
氧化可制得4( Scheme3)。收率在90%以上,应中要用到正丁基锂、四氢锂铝等试剂,同样不适
且具有反应条件温和、毒性相对较低的优点。
合工业生产。
Souve等?于2065年提出:以2为原料,在反
应第一步就引人目标分子的两个碳原子和一个氮
1. LICH2 CN;
原子(-CH12CN),再通过氢化转化为目标官能团合
2. (Et0) CN
成1( Scheme4)。该方法具有较高的经济性,中
间体易分离提纯,一次重结晶纯度达9%。但是
c2
在制备(7-甲氧基3,4-二氢1-禁基)乙腈(13)时,
or LIALHA
使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂和200
leine
万方数据
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